解维星医生的科普号

近日，美国胃肠病协会、美国肝病研究学会、美国胃肠病学会共同发表《非酒精性脂肪肝临床实践指南》，该指南已经联合发表在2012年6月的美国《胃肠病》、《肝病》和《美国胃肠病学杂志》上。指南共涉及45条推荐意见，“1或2”为推荐强度，“A、B、C”为证据的等级。[1]临床疑诊非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）时，需评估其近期饮酒情况。规定男性每周平均饮酒量超过21个单位（210g乙醇，女性为14个单位）为过量饮酒。(2,C)浙江省立同德医院感染内科朱银洪[2]对于影像学检测明确有肝脂肪变并且存在肝病症状、体征或肝脏生化指标异常的患者，在考虑NAFLD之前须做进一步评估以完善诊断。(1,A)[3]对于影像学检测明确有肝脂肪变，但不存在任何肝病相关症状、体征，并且肝脏生化指标正常的患者，应该评估代谢性危险因素（如肥胖、糖耐量异常、血脂异常）以及其它可能导致肝脂肪变的病因（如大量饮酒或药物）。(1,A)[4]对于影像学检测明确有肝脂肪变，但不存在任何肝病相关症状且肝脏生化指标正常的患者，不推荐肝活检组织学检查。(1,B)[5]鉴于NAFLD的诊断与治疗方案尚不明确，至今对其长远利益和成本-效益评估尚不完善，因此不建议在初级卫生服务诊所、糖尿病或肥胖症成人专科诊所筛查NAFLD。(1,B)[6]目前不建议对NAFLD进行家庭成员的系统筛查。(1,B)[7]当疑诊NAFLD时，排除导致肝细胞脂肪变的其它病因和现有常见的慢性肝病至关重要。[8]推荐给血清铁和转铁饱和度持续升高尤其是原发性血色病基因（HFE）有C282Y突变的纯合子或杂合子患者作肝活检。(1,A)[9]对于高滴度自身抗体阳性且存在转氨酶和球蛋白显著升高等患者，需进一步检查排除自身免疫性肝病。(1,B)[10]代谢综合征可预测NAFLD患者存在脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH），此类病例需作肝活检明确诊断。(1,B)[11]NAFLD纤维化评分对于鉴别患者是否存在桥接纤维化和/或肝硬化是一个十分有效的临床工具。(1,B)[12]尽管血清或血浆细胞角蛋白（CK）-18是一个鉴别NASH的有效生物标记物，但临床常规检测尚不成熟。(1,B)[13]对于存在脂肪性肝炎和进展期肝纤维化风险的NAFLD患者须进行肝活检。(1,B)[14]代谢综合征和NAFLD纤维化评分可以用来评估患者是否存在脂肪性肝炎和进展期纤维化。(1,B)[15]对于疑诊为NAFLD，但可能有导致肝脂肪变的其它病因或者并存其他慢性肝病时，推荐进行肝活检。(1,B)[16]通过低热量饮食伴或不伴体育锻炼来减轻体重，通常都可以减少肝脏脂肪沉积。(1,A)[17]体重至少下降3-5%才能改善肝脂肪变，但是只有高达10%的体重下降才能改善肝脏的炎症坏死程度。(1,B)[18]NAFLD成人单纯通过锻炼可能只减轻肝脂肪变，锻炼对其他肝组织学指标的改善作用仍待明确。(1,B)[19]二甲双胍并不能改善成人NAFLD患者的肝组织学损害，故不推荐用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人肝病的治疗。(1,A)[20]皮格列酮可用于肝活检证实的NASH患者。然而现有随机对照试验（RCT）主要将其用于无糖尿病的NASH患者，该药长期应用的效果和安全性尚待明确。(1,B)[21]维生素E(α-生育酚，800IU/d)可改善无糖尿病的NASH成人的肝组织学损伤，故可作为无糖尿病的NASH成人的一线治疗药物。(1B)[22]目前还不能推荐维生素E用于治疗合并糖尿病的NASH、没有肝活检的资料的NAFLD、NASH相关肝硬化或隐源性肝硬化。(1C)[23]不推荐应用熊去氧胆酸治疗NAFLD或NASH。(1,B)[24]目前尚无足够依据推荐omega-3脂肪酸治疗NAFLD或NASH，但其可作为NAFLD患者高甘油三酯血症治疗的一线治疗药物。(1,B)[25]NAFLD或NASH不是肥胖症患者前肠减肥手术的禁忌证，除非有明确的肝硬化.(1,A)[26]对于NAFLD导致的肝硬化且各方面符合减肥手术的患者而言，减肥手术的类型、安全性和有效性尚缺乏支持性依据。（I，B）[27]将减肥手术作为NASH患者的一项成熟性治疗手段推荐为时尚早。（I，B）[28]NAFLD患者不能过量饮酒。（I，B）[29]对于不饮酒或仅少量饮酒的NAFLD患者对于饮酒问题暂无任何推荐意见。（I，B）[30]鉴于没有证据显示NAFLD和NASH患者使用他汀易发生严重的药物性肝损伤，为此他汀类药物可以用于NAFLD和NASH患者血脂紊乱的治疗。（I，B）[31]除非通过肝组织学终点的RCTs证实他汀类药物的有效性，否则其不应作为NASH的特异性治疗措施。（I，B）[32]当其他类型的慢性肝病发现明显的脂肪变性和脂肪性肝炎时，必须评价代谢性危险因素和其他可能的病因在肝脂肪变中的作用。(1,B)[33]在其他类型的慢性肝病并存NAFLD和NASH时，没有任何数据支持维生素E可以改善肝病。（I，B）[34]NASH肝硬化患者应该根据AASLD/AGA实践指南进行胃食管静脉曲张的筛查。（I，B）[35]NASH肝硬化患者应该考虑根据AASLD/AGA实践指南进行肝细胞性肝癌的筛查。（IB）[36]现有证据并不支持常规对非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）或NASH患者动态肝活检。（I，C）[37]儿童脂肪肝患者如果年龄非常小且没有超重应考虑单因素所致慢性肝病，如脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积病和过氧化物酶体疾病，同理对于类似的成人亦应考虑到这些疾病的可能。（2，C）[38]NAFLD患儿血清常出现低滴度的自身抗体，但是如果自身抗体的滴度较高且伴血清转氨酶明显异常和高丙种球蛋白血症，则应进行肝活检以评价自身免疫性肝炎的可能。（2，B）[39]尽管近来有一个专家委员会推荐超重和肥胖儿童每两年检测一次肝功能，但由于缺乏足够证据现尚不推荐在超重和肥胖儿童中筛查NAFLD。（I，B）[40]疑有NAFLD的儿童，如果其NAFLD的诊断不明确，或者存在多种疾病可能，或者需要应用有潜在肝毒性的药物，由需进行肝活检组织学检查。(1,B)[41]在对儿童进行针对NASH的药物治疗之前必须通过肝活检明确NASH的诊断。(2,C)[42]肝脏病理专家在阅读儿童肝活检标本时，应认识至儿童NAFLD常有其有特殊的类型，勿因成人肝脏病理经验而误判。(1,B)[43]强化改变生活方式可降低NAFLD儿童的血清转氨酶水平并对肝组织学有改善作用，为此应作为NAFLD儿童的一线治疗措施。2,B)[44]二甲双胍（500mg，tid）对NAFLD儿童肝脏损害并无治疗作用，为此不推荐应用该药。目前尚不知道加大剂量是否会有效。(1,B)[45]维生素E（α-生育酚）每天800IU对肝活检证实的NASH以及可疑NASH儿童的肝组织学损害有改善作用，但仍需进一步研究证实，暂不推荐将其用于常规治疗。(1,B)

一、概述 门脉高压症是指门静脉压力增加，门静脉系统血流受阻和/或血流量增加，导致门静脉及其属支血管内静力压升高，伴侧支循环形成的一组临床综合征，包括腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血（Esophegeal variceal bleeding,EVB）等。其中，食管胃底静脉曲张出血的病死率最高；因此，食管胃底静脉曲张及出血的预防和治疗尤为重要。肝硬化门脉高压症是我国临床常见病，预后较差，不同地区及医院临床处理方法差别较大，也不规范。为了使这些患者最大程度的延长生存时间，提高生活质量，获得最好的治疗效果，参考国内外有关肝硬化门脉高压症食管胃静脉曲张出血的共识和指南，就基本概念、诊断治疗原则等，制定我国肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南。浙江省第一医院传染科杨芊 本指南只是为临床医生提供一个参考性意见，提供一个对大多数病人比较适合的诊疗方案。同其它指南一样，不是要代替医生自己的临床判断，不是强制性的标准。也不可能包括或解决肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血诊治中的所有问题。由于肝硬化门脉高压研究进展迅速，本指南将根据需要不断完善和更新。二、基本概念与共识1．门脉高压症的治疗目的(1)控制急性EVB；(2)预防食管胃底静脉曲张首次出血或再次出血，预防分为两个层次：一级预防主要针对首次出血，二级预防主要针对再出血；（3）改善肝脏贮备功能。2．基本概念(1)静脉曲张出血的诊断：内镜（Esophagogastroduodenoscopy EGD）检查（出血24-48小时内）是唯一可靠的诊断方法。内镜下可见静脉曲张活动性出血(渗血、喷血)；曲张静脉上有“白色血栓头”；曲张静脉表面有血凝块；曲张静脉有血栓或血痂形成；或者静脉曲张患者没有其他潜在的出血部位[1]，内镜下除曲张静脉外，无其他病灶。食管胶囊内镜是诊断食管胃静脉曲张的一项新的检查手段，有可能替代EGD检查，最近的初步研究显示，食管胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一项安全而耐受良好的方法[3]， 但其敏感性尚未确立。(2)出血控制失败的定义：72h内出现以下表现之一者，定义为继续出血。①6h内输血4单位以上，生命体征不稳定(收缩压＜70mmHg,心率＞100次/分或心率增加＞20次/分；②间断呕血或/和便血；收缩压降低20mmHg以上或心率增加＞20次/分；继续输血才能维持Hb稳定；③药物或内镜治疗后新鲜呕血或便血超过2h；在没有输血的情况下，Hb下降3g/dl以上。④需要改变原治疗方法。(3)静脉曲张再出血的定义：①出血控制后再次有活动性出血的表现：呕血或/和便血；收缩压降低20mmHg以上或心率增加＞20次/分；在没有输血的情况下，Hb下降3g/dl以上；②早期再出血：出血控制后72h～6月内出现活动性出血；③迟发性再出血：6月后出现活动性出血。三、静脉曲张的自然史胃食管静脉曲张为最常见的门体侧枝循环，容易破裂导致大出血，为肝硬化最致命的并发症。静脉曲张及其出血主要来自于门脉高压。国外研究显示(国内尚无资料)肝脏贮备功能及肝静脉压力梯度(Hepatic Venous Pressure Gradient,HVPG)是决定EVB的重要因素，HVPG的正常值为3-5mmHg，如果HVPG<10mmHg，肝硬化患者不发生静脉曲张；如果HVPG<12mmHg，可控制门静脉高压相关的并发症，肝硬化伴胃食管静脉曲张患者的HVPG至少为10～12mmHg。因此，理论上讲，长期用药持续降低门脉压力，可能减少门脉高压症相关并发症的发生率，但目前仍无理想的预防与治疗方法。胃食管静脉曲张可见于平均50％左右的肝硬化患者，与肝病的严重程度密切相关，Child A级患者发生静脉曲张为40％，而Child C级者为85％。原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者可在病程早期即发生静脉曲张及出血，甚至在没有明显的肝硬化形成前。有报道丙型肝炎和桥接纤维化的患者中,16％存在食管静脉曲张。没有静脉曲张的患者以每年8％的速度发展为静脉曲张，能否发生的最强的预测因子为HVPG＞10mmHg。小的静脉曲张也以每年8％的速度发展为较大直径的曲张静脉。失代偿期肝硬化(Child B/C级)、酒精性肝硬化和曲张静脉表面存在红色征与曲张静脉的直径增大相关。静脉曲张出血的年发生率为5～15％，最重要的预测因子为曲张静脉的直径大小， 其他包括失代偿期肝硬化和红色征。尽管40％的患者的食管静脉曲张出血可以自发性停止，尽管过去数十年间治疗手段得到了改善，6周内的病死率仍可达20％左右。出血24小时内患者如果HVPG＞20mmHg，与压力较低者相比，入院一周内早期再出血的高风险率或止血失败率为83％ vs. 29％，1年病死率为64％ vs. 20％。后期的再出血率在未治疗的患者约为60％，大部分发生在首次出血后的1～2年内。曲张静脉壁的张力可能为决定破裂的主要因素。血管直径是张力的决定因子之一，在相同的张力下，直径越大，越容易破裂。其次为曲张静脉内压力，与HVPG直接相关。因此，HVPG下降会导致曲张静脉壁的张力降低，从而减少破裂出血的风险。事实上，HVPG低于12mmHg者不会发生静脉曲张出血，HVPG从基线值下降超过20％者，再出血的风险也会显著下降。HVPG降低到12mmHg以下或比基线值下降至少20％的患者(“HVPG应答者”) ，不仅静脉曲张出血复发的机会减少，而且发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低。与食管静脉曲张相比，胃静脉曲张发生率不高，可见于5%～33％的门脉高压患者，报道2年的出血发生率约25％，胃底静脉曲张者的出血发生率较高。出血的风险因素包括胃底静脉曲张的大小(粗大者＞中等者＞细小者，分别定义为＞10mm、5～10mm和＜5mm)、Child分级(C级＞B级＞A级)以及红色征。胃静脉曲张的分类建立在与食管静脉曲张的关系上以及在胃内的定位。食管胃静脉曲张（Gastroesophaged varices GOV）是食管静脉曲张的延伸，可分为3型：最常见的是1型（GOV1）静脉曲张，显示连续的食管胃静脉曲张沿胃小弯延伸至胃食管交界处以下2－5cm，这种静脉曲张较直；该型被认为是食管静脉的延伸，其处置方法与食管静脉曲张相类似。2型（GOV2）胃静脉曲张沿胃底大弯延伸，超过胃食管结合部，通常表现更长、更迂曲和贲门部结节样隆起。临床发现存在既有向小弯侧延伸，又有向胃底延伸的曲张静脉，定义为3型（GOV3）[2]。孤立的胃静脉曲张（Isolated gastric varices IGV）不伴食管静脉曲张，也分为2型。1型（IGV1）位于胃底，一般迂曲而交织，串珠样、瘤样、结节样等。2型（IGV2）位于胃体、胃窦或幽门周围，此型十分罕见。出现IGV1型胃底静脉曲张时，需除外腹腔、脾静脉栓塞。四、静脉曲张出血的一级预防目的是防止曲张静脉形成和进展、预防中-重度曲张静脉破裂出血，防止并发症发生，从而提高生存率。（一）不同程度静脉曲张的预防措施1. 对无静脉曲张的患者，不推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防出血。无静脉曲张的代偿期肝硬化患者，建议每2-3年胃镜检查一次。对有小静脉曲张的患者，建议每1-2年胃镜检查一次。对于失代偿期肝硬化患者建议每年检查一次。多中心随机对照试验（RCT）显示非选择性β受体阻滞剂对无静脉曲张者并无益处[4]，治疗组和安慰剂治疗组发生静脉曲张或者静脉曲张出血的比例无统计学差异（39% vs 40%），而且发生腹水、肝性脑病、肝移植、死亡的比例也无统计学差异。此外，治疗组的严重不良反应的发生率高于安慰剂组（18% vs 6%）。2. 对轻度(小)静脉曲张的患者[5] [6]，如果出血风险较大（Child B/C或者红色征阳性），推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血；如果出血风险不大，使用非选择性β-受体阻滞剂的长期益处并未得到证实。但要重视对原发病的治疗，如建议抗病毒和抗肝纤维化治疗等。对于轻度静脉曲张未接受β-受体阻滞剂的患者，应在1-2年复查胃镜。如果有肝脏失代偿的证据，应每年检测一次。3. 对于肝硬化中/重度静脉曲张未出血的患者，如果出血风险较大（Child B/C或者红色征阳性），推荐使用非选择性β-受体阻滞剂 [7]或者内镜下套扎(Endoscopic variceal ligation EVL)治疗[8]来预防首次静脉曲张出血;如果出血风险不大（Child A或者红色征阴性），推荐使用非选择性β-受体阻滞剂而不用内镜下治疗，对于那些对β-受体阻滞剂有禁忌症或者不耐受的患者，可以考虑内镜下套扎治疗, 美国和欧洲的指南不推荐预防性使用硬化剂（Endoscopic sclerotherapy EIS）治疗。但对于儿童肝外型门脉高压食管静脉曲张15年的随访观察认为硬化疗法是理想、安全、有效的治疗措施41。有研究发现预防性硬化治疗可显著降低出血的发生率和死亡率42。另有研究认为预防性硬化治疗对肝功能B级和C级病人有利43。因此关于食管静脉曲张初级预防有待于进一步研究。（二）一级预防的药物1．非选择性β受体阻滞剂（1）药物及使用方法：普萘洛尔（心得安，萘心安）：起始10-20mg Bid，渐增至最大耐受剂量，(国外推荐最大剂量160mg/d，国内尚无报道）；纳多洛尔（心得乐，萘羟心安）：起始20-40mg Qd，渐增至最大耐受剂量，(国外推荐最大剂量160mg/d，国内尚无报道)，应长期使用。卡维地洛：具有α1作用的非选择性β受体阻滞剂，新近开始应用于门脉高压的治疗，其疗效有待深入研究。（2）禁忌症：窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能Child C级、急性出血期。（3）不良反应：头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。（4）应答达标标准：HVPG下降至12mmHg以下和/或基线水平下降>20％。若不能测HVPG，则应使静息心率下降到基础心率的75％或静息心率达50－60次/min。2．硝酸酯类药物（1）药物及使用方法：分为短效：硝酸甘油，长效：二硝酸异山梨醇酯（消心痛）、5-单硝酸异山梨醇酯（ISMN，欣康）。用法: 二硝酸异山梨醇酯可从30mg/d开始，ISMN从10mg bid开始，逐渐增至80mg/d。（2）副作用有头晕、头痛、耳鸣、恶心、心动过速等。（3）ISMN与套扎治疗、普萘洛尔比较，在预防首次出血方面，虽然死亡率无差别，但ISMN作用较差，而且副作用较多，因此不推荐单独使用。3．非选择性β受体阻滞剂+硝酸酯类药物加用ISMN后并不能进一步减少单用普萘洛尔患者的出血风险，而且联合用药组的副作用更多，因此不推荐常规使用，对非选择性β受体阻滞剂效果不佳的患者可加用硝酸酯类药物。4．其他可降低门脉压力的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯（安体舒通）等，但需大规模的研究验证。（三）病因治疗 引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精、胆汁淤积、自身免疫、遗传代谢性疾病、药物等。病毒（HBV、HCV）是我国肝硬化的主要病原。对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg阳性，HBV DNA≥105拷贝/ml，HBeAg阴性者HBV DNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高，应接受抗病毒治疗。可选择的药物有核苷（酸）类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和干扰素等(可参考最新慢性肝炎防治指南)。对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA阳性，均应抗病毒治疗，可使用核苷（酸）类似物[9]，并建议联合抗病毒治疗。对于代偿期丙型肝炎肝硬化患者，若HCV RNA阳性，应使用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗[10]，并检测肝功能的变化，对失代偿期肝硬化，干扰素不宜使用。抗病毒治疗可减轻肝纤维化，降低门脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用，拉米夫定治疗后，伴随着肝功能的改善，有一半左右的患者食管静脉曲张减轻或消失 [11]。而未进行抗病毒治疗的患者静脉曲张均加重。干扰素及利巴韦林治疗代偿期丙型肝炎肝硬化，获得病毒学应答者常伴肝纤维化程度减轻以及门脉压力降低[12]。其他原因的肝病也应进行针对性的病因治疗，以阻止肝硬化的进展，从而延缓门脉高压等并发症的出现。（四）抗肝纤维化治疗抗纤维化治疗大致可以分为三个范畴：病因治疗是抗纤维化治疗的基础，其次为阻断肝星状细胞激活，并促进其凋亡，再次为促进纤维蛋白降解。甘草甜素、水飞蓟素等药物可试用于抗纤维化治疗，但疗效有待进一步验证。五、控制活动性急性出血（一）一般处理对中等量及大量出血的早期治疗主要针对纠正低血容量休克、防止胃肠道出血相关并发症和止血、监护生命体征、尿量。1. 血容量的恢复保持静脉通畅，以便快速补液输血，应尽早恢复血容量，根据出血的程度确定扩容量及液体性质，以维持血液动力学稳定并使血红蛋白维持在6g/dl以上[5]。需要强调的是，血容量的恢复要适当保守，Hb下降1克。失血量约为400ml，过度输血或输液可能导致继续或重新出血。避免仅用盐溶液补足液体，加重或加速腹水或其他血管外部位液体的蓄积。必要时应及时补充血浆、血小板等。血容量充足的指征：（1）收缩压90mmHg~120mmHg；（2）脉搏＜100次/分；（3）尿量＞17ml/min；血Na+ ＜ 140mmol/L；（4）临床表现： 神志清楚/好转；无明显的脱水貌；2. 并发症的预防和处理主要的并发症包括吸入性肺炎、肝性脑病、感染、低氧血症和电解质紊乱等，这些往往会导致肝功能的进一步损害并成为最终的死亡原因。3. 抗生素治疗活动性出血时常存在胃粘膜和食管粘膜炎症水肿，预防性使用抗生素有助于止血，并且显示出减少早期再出血及预防感染的良好效果。荟萃分析也表明，抗生素可通过减少再出血及感染来提高存活率 [13]。因此，对肝硬化急性静脉曲张破裂出血的患者应短期使用抗生素。可使用喹诺酮类抗生素，如诺氟沙星、环丙沙星等[14]，对喹诺酮类耐药者，也可使用头孢类抗生素。（二）降低门静脉压和止血药物应用药物治疗具有方便可行的优点，荟萃分析通过比较急诊内镜治疗与血管活性药物的疗效，认为内镜治疗并不优于药物，而且风险大，条件要求较高，副作用较多。因此，药物治疗是静脉曲张出血的首选治疗手段[15]，β受体阻滞剂在急性出血期时不宜使用。血管加压素及其类似物+/-（联用或者不联用）硝酸酯类药物这类药物包括垂体后叶素、血管加压素、特利加压素等。静脉使用血管加压素的疗效已在一些临床试验中得到证实。它可明显的控制曲张静脉的出血，但死亡率没有降低[7]，副作用较多，约为32%-36%，这些副作用包括心脏及外周器官的缺血，心律不齐，高血压，肠缺血等。加用硝酸酯类药物后其安全性及有效性均得到了改善，然而联合用药的副作用仍然要高于特利加压素、生长抑素及类似物，因此为了减少不良反应，其最高剂量持续时间不应超过24小时。垂体后叶素包含血管加压素及催产素，用法同血管加压素。按照0.2-0.4unit/min连续静脉泵入，最高可加至0.8unit/min。通常合并静脉使用硝酸酯类药物，并保证收缩压大于90mmHg。特利加压素是合成的血管加压素的类似物，可持久而有效的降低肝静脉压力梯度（HVPG）以及门脉血流，并且对全身血流动力学影响较小 。特利加压素推荐剂量是起始2mg q4h，出血停止后可改为1mg Bid。一般维持5天，以预防早期的再出血。2. 生长抑素及其类似物这类药物包括八肽生长抑素类似物（奥曲肽：善宁）、十四肽生长抑素（思他宁）、伐普肽（vapreotide）等。奥曲肽是人工合成的含8个氨基酸肽的生长抑素类似物，它保留了生长抑素的大多数效应并且半衰期更长。荟萃分析及对照研究显示，奥曲肽是控制急性出血的安全而有效的药物[17] [18]，用法通常为起始静脉滴注200ug，之后50ug/hr静点，首次控制出血率85%-90%，无明显的副作用，使用5天或更长时间。生长抑素是人工合成的环状14氨基酸肽，几组RCT都表明，生长抑素与安慰剂和空白剂比较，能显著的改善出血控制率。但对死亡率不产生影响。和血管加压素相比，控制出血的疗效相同，死亡率也大致相同，但是生长抑素的副作用更少更轻。与血管加压素相反，生长抑素加硝酸甘油不能增加疗效反而会带来更多副作用。此外，生长抑素可以有效预防内镜治疗后的HVPG升高，从而提高内镜治疗的成功率[16]。使用方法是在首剂负荷量250ug快速静脉内滴注后，持续250ug/hr进行静脉滴注。3. H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂能提高胃内pH值，可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血。临床上常用的H2受体阻滞剂有法莫替丁（高舒达）等，质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等。4. 局部治疗和其他药物可口服或局部使用凝血酶、冰盐水(8mg 去甲肾上腺素/100m l盐水)、云南白药等，有一定的辅助治疗作用。立止血1kU 静注,每天1～ 2 次有利于止血，也可内镜下局部使用。凝血酶原复合物300～ 400U静滴 、维生素K1等对凝血酶原时间明显延长者有一定疗效，但应避免滥用止血药。气囊压迫止血气囊压迫可使80%-90%病例的出血得到控制[19]。应注意并发症，包括吸入性肺炎、气管阻塞等，严重者可引起死亡，因此气囊压迫应该由有经验和技术熟练的医生进行。三腔两囊管压迫止血有效，但是复发出血率同样很高。药物联合内镜治疗药物联合内镜治疗是目前治疗急性静脉曲张出血的选择方法之一。与单纯内镜治疗（硬化或套扎）相比，内镜联合药物（奥曲肽、生长抑素、伐普肽）治疗提高了止血成功率[20]。（三）内镜下治疗措施内镜治疗的目的是控制急性食管静脉曲张出血及尽可能使静脉曲张消失或减轻以防止其再出血。内镜治疗包括内镜下曲张静脉套扎术(EVL)、硬化剂(EIS)或组织粘合剂（氰基丙烯酸正丁酯Histocryl，butyl cyanoacrylate）注射治疗。1. EVL治疗 (1) 适应症:①急性食管静脉曲张出血；②既往有食管静脉曲张破裂出血史（次级预防）；③外科手术后食管静脉曲张再发者；④中重度食管静脉曲张无出血史，存在出血危险倾向的患者（初级预防）；（2）禁忌症:① 有上消化道内镜检查禁忌。② 出血性休克。③ 肝性脑病。(3)疗程：套扎间隔10-14天可行第2次套扎，直至静脉曲张消失或基本消失。建议疗程结束后1个月复查胃镜，每隔3个月复查第2、第3次胃镜，以后每6-12个月进行胃镜检查，发现复发的情况必要时行追加治疗。(4)术后处理：术后一般禁食24h。观察有无并发症：如术中出血（曲张静脉套勒割裂出血）；皮圈脱落（早期再发出血）；发热，局部哽噎感等。2． 硬化治疗 （1）适应症：①急性食管静脉曲张出血；②既往有食管静脉曲张破裂出血史(次级预防)；③外科手术后食管静脉曲张再发者；④不适合手术治疗的食管静脉曲张患者。(2)禁忌症:①肝性脑病≥2期;②伴有严重的肝肾功能障碍、大量腹水、重度黄疸，出血抢救时根据医生经验及所在医院的情况掌握。(3)疗程：第1次硬化治疗后，再行第2次、第3次硬化治疗，直至静脉曲张消失或基本消失。每次硬化治疗间隔时间为1周左右。第一疗程一般需3－5次硬化治疗。建议疗程结束后1个月复查胃镜，每隔3个月复查第2、第3次胃镜，6-12个月后再次复查胃镜。发现静脉再生必要时行追加治疗。 (4)术后处理：①术后禁食6-8小时，以后可进流质饮食，并注意休息；②适量应用抗生素预防感染；③酌情应用降门脉压力的药物；④术后严密观察出血、穿孔、发热、败血症及异位栓塞等并发症。由于胃静脉曲张直径较大，血流速度较快，硬化剂不能很好的闭塞血管，因此胃静脉曲张较少应用硬化治疗，但是在下列情况下可行胃静脉曲张硬化治疗：急诊上消化道出血，胃镜检查见胃静脉喷射状出血者；胃曲张静脉（GV）有血囊、纤维素样渗出，或其附近有糜烂或溃疡者；单位不具备组织胶治疗条件。3 组织胶治疗 (1)适应症：①急性胃静脉曲张出血;②胃静脉曲张有红色征或表面有糜烂，有出血史（次级预防）;（2）方法：组织胶是一快速固化水样物质，与血液接触后即时聚合反应，闭塞血管控制出血，为防止组织胶损坏胃镜要采用下列方法：（1）经胃镜活检孔道先注入1ml水化碘油，使碘化油在导管内形成一层油性薄膜，预防组织胶堵塞活检孔道。（2）三明治夹心法：先注水化碘油或生理盐水，接着注入配制好的1：1的组织胶和碘化油快速注入静脉内。再注入水化碘油或生理盐水，拔针后快速注入水化碘油或生理盐水冲洗掉管内残存的组织胶。每点组织胶混合液不超过2ml。总量根据胃静脉曲张的大小进行估计，最好一次将曲张静脉闭塞 53。1周、1个月、3个月及6个月复查胃镜。可重复治疗至胃静脉闭塞。(3)术后处理：同硬化治疗，给予抗生素治疗5-7天，注意酌情应用抑酸药。EVL、EIS和组织胶治疗方法均是治疗食管胃静脉曲张出血的一线疗法，但临床研究证明[21]，EVL、EIS和组织胶控制EBV与生长抑素及其类似物相似，因此在活动性EVB时，应首先选择药物和输血等方法，效果不佳者可联合胃镜下治疗。西方学者和部分东方学者认为EVL的疗效优于硬化治疗[22]，但日本学者和我国部分学者更推崇硬化治疗[23][24]。两种方法各有利弊，各医院可根据具体情况选择。EIS的并发症有近期出血，肺部浸润，食管穿孔及食管狭窄等；而在EVL中，有可能发生曲张静脉套勒割裂出血、皮圈脱落等；EVL的并发症的发生率约为14％，最常见的并发症是一过性吞咽困难和胸部不适，通常较轻。EIS与EVL治疗均可出现食管的狭窄，但是EVL治疗组出现的时间较晚[25]。有研究显示EVL和EIS疗法联合应用有一定的优势，如较少的并发症、较高的根除率和较低的再出血率[26]。组织胶疗法与TIPS术和外科手术相比更为有效和经济，组织胶治疗后可发生排胶出血、败血症和异位栓塞等并发症[27]，有一定的操作难度及风险；胃静脉曲张组织胶注射急诊止血率为95.2％，静脉曲张完全根除率76.9％，部分萎缩占17.3％，并发症的发生率5.2％，随访3－115个月，再出血率8％，1、2、3、4、5年的生存率分别为95％、92％、90％、83％、81％[24]。组织胶治疗与TIPS相比在累积再出血率和生存率方面无差别，但早期止血率较高，且并发症的发生率较TIPS明显降低（9.3％vs 50.8％）[28]。因此，选用何种胃镜方法应结合当地具体条件、经验和患者的病情来考虑。食管胃静脉曲张是门脉高压严重的并发症，内镜下检查和治疗是不可缺少的手段。硬化和套扎疗法以其安全有效、并发症少成为食管静脉曲张的一线疗法。胃静脉曲张应选组织胶注射治疗，对不能控制的胃底静脉曲张出血，内科治疗失败的患者，介入治疗或外科分流手术亦是有效的抢救措施。（四）介入治疗1.在治疗门静脉高压和食管胃静脉曲张破裂出血中经颈静脉途径肝内门-肝静脉支架分流术（transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPSS.TIPS）介入治疗在短期内能明显降低门静脉压，因此推荐用于治疗EVB。TIPS与外科门-体分流术相比，TIPS具有创伤性小、技术成功率高、降低门静脉压力可靠、可控制分流道的直径、能同时做断流术（栓塞静脉曲张）、并发症发生率低等优点。(1)适应证①食管、胃底静脉曲张破裂大出血，经保守治疗（药物、内镜下治疗等）效果不佳者;②外科手术后再发静脉曲张破裂出血;③终末期肝病，在等待肝移植术期间需要处理静脉曲张破裂出血者.④有争议的适应证: 肝功能Child-PughC级，尤其是血清胆红素、肌酐和反应凝血机能的国际标准化比值（INR）高于正常值上限者，除非急诊止血需要，不宜选择TIPS;门静脉高压性胃病，经保守治疗无效者等。(2)禁忌证：对于救治急诊静脉曲张破裂大出血而言，TIPS无绝对禁忌证, 但在下列情况下应持谨慎态度：①重要脏器（心、肺、肝、肾等）功能有严重障碍者,；难以纠正的凝血功能异常；未能控制的感染性疾病，尤其存在胆系感染者；肺动脉高压，存在右心衰竭者,顽固性肝性脑病等。②相对禁忌证：多囊肝或多发性肝囊肿（容易导致囊腔内出血）肝癌合并重度静脉曲张；门静脉海绵样变性等。 TIPS的技术成功率可达95%～99%，并发症发生率3%～8%，与操作直接相关的死亡率0.5%～1%。临床疗效方面，TIPS对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率达90%～99%；TIPS的中远期（≥1年）疗效尚不十分满意。术后再出血1年发生率为20%～26%，2年累计复发出血率达32%。影响疗效的主要因素是术后分流道狭窄或闭塞，主要发生在术后6～12个月。2.其他的介入方法(1)经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术（Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BORTO）,BORTO作为急诊止血手段有一定限度，如将BORTO与脾动脉栓塞、经内镜途径处理食管静脉曲张、经皮经肝穿刺门静脉途径栓塞胃底静脉曲张等联合进行，可提高疗效。(2)脾动脉栓塞术(Transcatheter Splenic Arterial Embolization) 方法简单、易行，术后可使门静脉血流减少（40%-70%）、门静脉压力降低、静脉曲张减轻甚至消失，同时可改善脾亢症状，缺陷是不能使静脉曲张的破口立即闭塞，对治疗急诊大出血有一定限度，不宜作为一线介入治疗手段。当其他方法（如EVL或EIS、TIPS、PTVE等）不能实施或不能控制静脉曲张出血时，栓塞脾动脉仍不失为一救治手段；将脾动脉栓塞术与PTVE联合应用，可即刻止血、降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率；将脾动脉栓塞术与内镜治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。(3)经皮经肝穿刺门静脉行胃-食管静脉曲张栓塞术（percutaneous transhepatic variceal embolization, PTVE）曾是上世纪八十年代介入治疗胃-食管静脉曲张破裂出血的主要方法。随着内窥镜治疗技术和TIPS的发展，PTVE的应用有逐渐减少趋势，但仍然是行之有效的实用技术。近年微型穿刺针（21-23G）在临床的普及应用，提高了PTVE的安全性。PTVE的优点有技术难度不高、操作时间较短、费用较低、对肝功能影响很小、急诊止血成功率较高（75%-95%），对于无内窥镜治疗条件或内窥镜治疗效果不佳、又不具备分流（包括TIPS）和断流指征的急诊出血患者，其不失为一急救手段。PTVE的缺点是不能降低门静脉压力，多数患者于栓塞静脉曲张后门静脉压力有不同程度升高（5-10cmH2O），可导致术后腹水，侧支再建立、形成新的静脉曲张。另外，PTVE后复发出血率较高，文献报道，术后6个月、1、2、3年再出血率为55%、66%、80%、90%。将PTVE与部分性脾动脉栓塞术联合应用可降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率，同时改善患者脾功能亢进症状；PTVE与经内镜途径治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。(五)外科手术治疗肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血尽管有以上坚决及时的治疗措施，仍有大约20％左右的患者出血不能控制或者出血一度停止之后24小时内复发出血（早期复发出血）。特别在HVPG>20mmHg者（出血24小时之内测量）急诊分流手术（Child A级患者）有可能挽救患者生命，对其中Child B级者应多考虑实施急诊断流手术。对Child C级者手术应当极为慎重（死亡率≥50％）。外科分流手术在降低再出血率方面非常有效，但是增加了肝性脑病的风险，所以与内镜及药物治疗相比生存率并未改善，肝移植是最理想的选择。 表1 不同治疗措施对门静脉血流量血流阻力及门静脉压力的影响治疗 门脉血流 门静脉阻力 门脉压力血管收缩药(β受体阻滞剂) ↓↓ ↑ ↓血管扩张剂（亚硝酸盐） ↓ ↓* ↓内窥镜下套扎或硬化疗法 － - -TIPS/分流手术 ↓ ↓↓↓ ↓↓↓* 理论上亚硝酸盐通过降低内脏血管阻力发挥作用，其实是通过降低平均动脉压，减少内脏灌注继而降低门静脉血流量发挥降压作用。六、二级预防急性静脉曲张出血停止后的患者再次出血和死亡的风险很大。对于未预防治疗的患者，1-2年内平均的出血复发率为60%，死亡率达到33%[4]。因此，二级预防（预防再出血）的治疗非常重要。对于未接受一级预防的患者，建议使用非选择性β受体阻滞剂或EVL，或者两者联用。对于已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防的患者[3]，二级预防建议加用EVL。一般二级预防在首次静脉曲张出血6天后开始进行[2]。（一）药物预防：1．非选择性β受体阻滞剂：荟萃分析显示，非选择性β受体阻滞剂与安慰剂或非积极治疗相比，可以减少再出血，提高生存率[29]。RCT显示联合治疗(非选择性β受体阻滞剂联合EVL)较单独EVL治疗效果好（单独EVL治疗的再出血率约40%，联合治疗组降至20%左右）[30] 。Child C级患者：普萘洛尔通过减少肝动脉血液灌注和门静脉血液灌注而发挥作用，肝脏会因血液灌注减少而加重肝脏损害，其他禁忌证同前。长期服药后突然停药可引起胃肠道出血；然而，没有证据说明这种所谓的反跳性出血是一个严重的问题。对于肝硬化Child A/B级患者，如果对心得安的反应性差或基础心率低，可联合应用血管扩张药，如硝苯吡啶、5-单硝酸异山梨醇等，但仍需要更多临床循证医学依据。2.药物联合应用：由于部分肝硬化门脉高压患者因各种原因对药物无反应或不宜使用，故需选择联合用药。肝硬化门脉高压症治疗药物的选择见表3。表2 肝硬化门脉高压症治疗药物的选择推荐药物及方法急性出血预防初次出血预防再次出血一线药物：生长抑素（思他宁）或其类似物（善宁）血管加压素/垂体后叶素＋硝酸甘油/酚妥拉明一线药物：心得安心得安+5-单硝异山梨醇/螺内酯/硝苯吡啶一线药物：心得安心得安+5-单硝异山梨醇/螺内酯/硝苯吡啶长效生长抑素类似物、血管紧张素受体拮抗剂值得研究理想的药物至少应具备：选择性作用内脏血管床，降低门静脉压；能维持肝脏有效血液灌注及改善肝功能；长期甚至终身用药方便，依从性好。因此，寻找新的药物、药物优化组合等仍需进一步的基础和临床研究。3．病因治疗：对病毒性乙型肝炎肝硬化失代偿患者应坚持抗病毒治疗，建议长期和联合用药，可以核苷类联合核苷酸类或核苷类联合核苷类等，在肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血前如使用干扰素抗病毒治疗，建议停用干扰素换成核苷（酸）类药物，对这部分人群抗病毒的目标除HBV DNA测不到，血清HBeAg转换外，更深层次的目标应是预防/减少肝硬化失代偿并发症的发生，降低肝癌的发生率，提高生活质量和生存率。（二）内镜治疗：在预防EVB方面，国外较多临床研究证明，EVL在预防肝硬化患者初次EVB效果与心得安相似。非选择性β阻滞剂加EVL联合治疗是静脉曲张破裂出血次级预防的最佳选择。对于已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防的患者[3]，二级预防建议加用EVL。应用非选择性β－受体阻滞剂或者硬化剂治疗可使复发出血率降低到42－43％。EVL效果优于硬化剂治疗，可使复发出血率降低到32％，联合应用EVL加非选择性β－受体阻滞剂疗效较单用EVL为好。国内大多数专家推荐EVL/EIS以其较高的止血率，较少的并发症作为防治肝硬化患者再次EVB的方法。而且认为首期治疗必需达到静脉曲张消失或基本消失，并要求患者定期复查胃镜才能减少再发出血，提高生存期。（三）介入治疗与药物治疗相比，TIPS在防止再出血方面效果好一些，其预防复发出血的有效率：6个月内85%～90%，1年内70%～85%，2年内45%～70%。美国一组多中心双盲对照研究结果表明，TIPS术后1～2年（平均18个月）复发出血率低于经内镜（套扎、注射硬化剂等）治疗，但是脑病发生率高，总体生存率没有改善，而且药物治疗组肝功能显著好过TIPS组。因此，TIPS可用于内镜及药物治疗失败者或是肝移植的过度。近年来，聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene，PTFE)内膜支架应用于临床，明显降低了TIPS术后再狭窄及血栓形成，远期效果提高，但需要进一步临床对照研究。对于Child A、B级患者药物治疗或内镜治疗无效复发出血者，TIPS与远端脾肾分流术比较，在再出血率、脑病发生率和死亡率方面基本相同。PTVE是否可作为预防食管-胃静脉曲张破裂出血的措施，目前尚无循证医学证据，对于破裂风险很高的重度胃底静脉曲张，急救条件有限，不考虑其它治疗措施（分流、断流、TIPS、BORTO等）者，可考虑做PTVE。BORTO是一比较简单的介入技术，优点有对肝功能影响小、术后无肝性脑病并发症、损伤较小等，技术成功率60%-90%，临床有效率50%-80%，以日本学者报道较多，我国尚无大宗病例报道。脾动脉栓塞术已成为一种安全、有效的介入诊疗技术，在临床用于无急诊手术指征的脾脏损伤、门静脉高压症等多种疾病的治疗。由于脾动脉与周围脏器存在广泛侧枝循环，故单纯栓塞脾动脉后静脉曲张的复发率较高，不宜作为预防静脉曲张出血的措施。（四）外科手术：随着药物的发展和内镜治疗技术的进步，肝硬化门脉高压症外科手术治疗的病例数明显减少。外科手术指征：反复出血，内科治疗无效；Child A级；年龄小于50岁。分流手术在降低首次出血的风险方面显然非常有效，但是脑病发生率显著上升，死亡率反而增加了，因此各种分流手术（包括TIPS）不适合作为预防首次出血的措施。当患者肝功能属Child A/B级且伴有显著（中/重度）曲张静脉时为预防可能发生的出血，有指征实施门－奇断流手术（包括脾切除术）。（五）肝脏移植：理论上讲，肝脏移植是治疗终末期肝病最有效的方法，目前国内在肝脏移植技术的准入、适应症及管理都有相关规定，内科医生可参考执行。七、问题与展望近10年来，尽管肝硬化门脉高压症的临床与基础研究取得了很大的成绩，临床预防与治疗效果也有极大提高，但是，迄今肝硬化门脉高压症仍无理想的防治方法，肝硬化病理生理的细胞与分子生物学机制也不十分清楚。目前临床尚缺乏有效、无创的门脉压力的监测手段，因此，临床各种治疗手段、药物的评价困难。HVPG是预测肝硬化门脉高压症是否发生相关并发症及评价降门脉压药物的理想指标,但有一定创伤，患者顺从性差。非常有兴趣的是,2007年欧洲肝脏病年会(EASL)有专家报道,采用无创方法测定肝脏硬度（Liver stiffenss，LS）可反映HVPG。因此，测定LS对进一步研究门脉高压症发生发展的自然史，随机、对照研究药物、内镜、放射介入及多种联合治疗等方法预防肝硬化患者1年、2年等EVB的效果及成本－效益，具有重要的临床价值。对于轻度静脉曲张的处理意见及是否用药物预防肝硬化患者静脉曲张的发生，目前缺乏可靠的临床对照研究。已有的数据证明，心得安不能预防静脉曲张的发生、发展。但理论上讲，持续降低门静脉压力，可有效预防、治疗肝硬化门脉高压症相关并发症，因此，长效生长抑素类似物可能为这一目标带来希望。建议国内专家对肝硬化门脉高压症这一临床难题进行联合攻关，期望5-10年后这方面有中国科学家的研究数据

中华医学会感染病学分会主任委员侯金林指出，“母婴传播是乙肝病毒的重要传播途径，通过乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的联合免疫接种已经显著降低了乙肝病毒的母婴传播率，然而，即使如此，仍然有5%-10%的乙肝孕妇所生婴儿受到乙肝病毒的感染。为了进一步减少母婴传播，在联合免疫的基础上，需结合对高病毒载量乙肝孕妇进行抗病毒药物干预，进一步降低乙肝病毒母婴传播的风险。”6月3日，乙肝母婴零传播工程——妊娠乙肝防治示范基地项目中山培训会在中山市成功举办。会议由中国肝炎防治基金会主办，广东省南山医学发展基金会、南方医科大学南方医院和中山市第二人民医院协办。来自南方医科大学南方医院的中华医学会感染病学分会主任委员侯金林教授主持会议，中国肝炎防治基金会副理事长兼秘书长杨希忠、广东省南山医学发展基金会周荣教授、中山市卫生和计生局领导以及中山市第二人民医院领导出席会议并讲话。来自广东、广西、海南、湖南等地的80余名感染科、产科领域的专家参加了会议。在会议上，南方医院的高云飞教授和刘志华教授分别对项目的概况和进展以及乙肝孕妇的管理流程进行了介绍，南京二院的韩国荣教授做了“乙肝母婴传播的阻断策略和研究进展”的报告，南方医院的钟梅教授对国内外指南中妊娠乙肝管理的推荐意见进行了解读，深圳三院的刘映霞副院长分享了深圳三院在妊娠乙肝管理方面的经验。本次会议是继4月2日在北京举行的乙肝母婴零传播工程——妊娠乙肝防治示范基地项目全国启动会之后，南方医院作为全国五家示范基地之一，为了推动项目在华南地区的开展，促进妊娠乙肝的规范化管理，降低乙肝母婴传播的发生率而举办的。乙肝母婴零传播工程是中国肝炎防治基金会主办的一项兼具公益性和学术性的项目，目的是通过移动医疗工具-小贝壳APP对乙肝孕妇从妊娠期到产后进行规范化的管理以进一步减少甚至消除乙肝病毒母婴传播的发生。中国工程院院士庄辉教授说，“这是一项利国利民的工程，争取未来没有一个孩子感染乙肝”，的确如此，项目设计的初衷就是想把乙肝母婴阻断的最新研究进展运用于临床实践中，造福于千千万万受乙肝困扰的家庭。中国是乙肝大国，感染乙肝病毒人数众多，消灭乙肝是全体中国人共同的梦想。我们期待乙肝母婴零传播工程能够使这一目标早日实现。本文系侯金林医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会2010年12月10日为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9]；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、 流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5~10％发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22]，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为1~3%／年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分是由于前C区与／或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时）。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5％）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约90％~95％），少数（约5％~10％）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防（一）乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37]，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42]，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫[43](Ⅲ)。(二) 切断传播途经大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护（Standard Precaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(三) 意外暴露后HBV预防[44]在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 1．血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查。2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。(四) 对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”)， 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。（二）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1．代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2．失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。（三）携带者1．慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。2．非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数（HAI）< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查（一）生物化学检查1．血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。2．血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限（ULN），可 ≥ 10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3．血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4．凝血酶原时间（PT）及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值升高与PTA值下降意义相同。5．胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6．甲胎蛋白（AFP） AFP明显升高主要见于HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。（二）HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换； HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。（三）HBV DNA、基因型和变异检测1．HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同，1 IU相当于5.6拷贝[46]。2．HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有：（1）基因型特异性引物PCR法；（2）限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；（3）线性探针反向杂交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列测定法等。七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定（hepatic elastography）的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化／早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G1~4）、纤维化程度的分期（S1~4）[45]。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]一般适应证包括：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗[59]（II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素a治疗我国已批准普通干扰素a（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素a（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为，普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34]（Ⅱ）。国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a（PegIFN-a2a）治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37]；停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b（PegIFN-a2b）也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA <2104拷贝/mL（相当于2000 IU/mL）的患者为43%[38]，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3％，停药随访至3年时增加至8％[54]。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA< 2108 拷贝／ml；[< 4107 IU/mL] (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出[50-52, 54]（II）。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素[55, 56] 。有研究表明，在PEG IFN-a2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]1．流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-a，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2．一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和（或）血小板 < 50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和（或）血小板 < 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3．精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-a，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4．自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5．其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 <1.0 109/L和（或）血小板计数 <50 109/L，总胆红素>51 mmol/L（特别是以间接胆红素为主者。）十二、核苷（酸）类似物治疗（一）目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。1. 拉米夫定（lamivudine， LAM）国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28％和35％[60]；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期[67-69]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%[77-79]。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）[87]。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7％~3.3％[90]。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高[91]，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。4.替比夫定（telbivudine，LdT）一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95]， HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效（除HBeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA＜400 拷贝/mL者分别为76％和13％，的性eALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA＜400 拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA＜400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异[100]。（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: （2）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: （1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1．普通IFN-a 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2．聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3．聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4． 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药[84](II)，但延长疗程可减少复发。5．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。6．恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。1．普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。2．聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3．拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药[76]（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（Ⅰ）。（二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度＜2 log10，应改变治疗方案继续治疗（Ⅲ）。(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：（1）对于基线HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月（Ⅲ）；（2）基线HBV DNA水平较高（＞2 000 IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（Ⅲ）。（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）。（5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。（四）HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。（五）HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者，应当考虑肝活检（Ⅱ-3）。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD 4＞500／mm3），应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（Ⅱ-3）。（六）乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III）。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗[106]（III）。（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）初步研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108]，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。（八）肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL，术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外，对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II）（九）妊娠相关情况处理 充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（III）。（十）儿童患者对于12岁以上（体重≥35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I）。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在与成人相似[53]，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)，或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2，II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应 用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗有研究表明，经IFN-a或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。十九、患者随访 治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110]证据等级 定 义 Ⅰ随机对照临床试验Ⅱ-1有对照但非随机临床试验Ⅱ-2队列研究或病例对照研究Ⅱ-3多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验Ⅲ受尊重权威的观点及描述性流行病学研究附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31]1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限（完全病毒学应答，complete virologic response)，或较基线下降≥2 log IU/mL（部分病毒学应答，partial virologic response)。2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下，用核苷（酸）类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL 6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后，表现为ALT或/和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，伴有ALT和AST升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐药（Drug resistance）在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变， 称为基因型耐药（Genotypic resistance）。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（Phenotypic resistance）。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（Cross resistance）。 附3. 慢性乙型肝炎治疗一般流程图参考文献[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005,13(12):881-891.[2] Seeger C, Mason WS. 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中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组【关键词】脂肪肝；诊断；治疗；指南［文献类型］；代谢综合征Guidelinesformanagementofnonalcoholicfattyliverdisease:anupdatedandrevisededitionTheChineseNationalWorkshoponFattyLiverandAlcoholicLiverDiseasefortheChineseLiverDiseaseAssociation.【Keywords】Fattyliver;Diagnosis/therapy;Guidebooks[Publicationtype];MetabolicsyndromeCorrespondingauthor:FANJian-gao,Email:fanjiangao@gmail.com.DepartmentofGastroenterology,XinhuaHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholicsimplefattyliver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAFLD的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[4-9]，按照循证医学的原则，对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11]，文中以括号内罗马数字表示，见表1。表1推荐意见的证据分级证据等级定义Ⅰ随机对照试验Ⅱ-1非随机对照试验Ⅱ-2分组或病例对照分析研究Ⅱ-3多时间系列，明显非对照试验Ⅲ专家、权威的意见和经验，流行病学描述本《指南》只是帮助医师对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。一、流行病学NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1-2，12]。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25％、肝硬化为2%～8％，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1-2，12-13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[3]。NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式，IR、代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）[3，12-13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3，12，14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，体质量指数（bodymassindex,BMI）和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见[3，12-13]。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝[3，12-13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪变主要与IR和代谢紊乱有关；NAFLD是血清HBVDNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3-4，16]。二、自然转归NAFLD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查（简称肝活检）组织学类型。NAFL进展很慢，随访10～20年肝硬化发生率低（0.6%～3%），而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1-2]。年龄>50岁、肥胖（特别是内脏性肥胖）、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1-2，9，17]。在NAFLD漫长病程中，NASH为NAFL发生肝硬化的必经阶段[1-2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比，NASH患者肝纤维化进展相对缓慢，失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1-2,13,17]。对于IR个体，NAFL是发生NASH和肝硬化的前提条件；脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降，NAFL作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外，在其他慢性肝病患者中，并存的NAFL及其基础疾病可促进肝硬化和肝细胞癌的发生，并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗应答[1-2，9，13-14]。为数不多的前瞻性队列研究发现，NAFLD患者[包括不明原因血清ALT和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）增高者]预期寿命缩短，死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化[1-2,9]。NAFL患者全因死亡率并不显著低于NASH，但后者肝病病死率较对照人群显著增加[1-2，9]。NAFLD（包括NAFL）与代谢综合征互为因果，NAFLD可能比BMI所反映的总体肥胖和腰围所提示的内脏性肥胖更能预测危险因素聚集[3，13，18-19]。即使是体质量正常的NAFLD患者，随访6～15年代谢综合征、2型糖尿病和冠心病发病率仍显著增高[2-3，9，13，18-19]。三、诊断策略推荐1诊断标准1.临床诊断：明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件[3-5,9-10]：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释[4]；和（或）（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上[4-5，9]。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断[4-5，9]。2.病理学诊断：NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化[4-5,9]。与成人不同，儿童NASH汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重[20]。推荐NAFLD的病理学诊断和临床疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（NAFLDactivityscore,NAS）和肝纤维化分期[4]。NAS积分（0～8分）：（1）肝细胞脂肪变：0分（66%）。（2）小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：0分，无；1分（4个）。（3）肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变>33%者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变[10]。肝纤维化分期（0～4）：0：无纤维化；1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c：仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接纤维化；4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化（因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻）。不要轻易将没有脂肪性肝炎组织学特征的隐源性肝硬化归因于NAFLD，必须寻找有无其他可能导致肝硬化的原因[4]。3.影像学诊断：规定具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝[4]：（1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中，肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者为轻度，≤0.7但大于0.5者为中度，≤0.5者为重度脂肪肝[10]。4.代谢综合征的诊断：推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准，符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征[4，21]：（1）肥胖症：腰围>90cm(男性)，>80cm(女性)，和（或）BMI>25kg/m2。（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症。（3）高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C）降低：HDL-C肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型的肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病，以及正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者[4-10]。3.对于无过量饮酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴[14-16]。对于血清转氨酶持续异常的HBsAg阳性患者，若其血清HBVDNA载量低于104拷贝/ml且存在代谢危险因素，则转氨酶异常更有可能是由NAFLD所致[4，15-16]。4.每周饮用乙醇介于少量（男性140g/周）之间的患者，其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定，处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能[4,16]。同样，对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和（或）酒精滥用者，需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及ALD与NAFLD并存的可能[16]。推荐3病情评估1.对于存在代谢危险因素（内脏性肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱、高血压病、代谢综合征，以及近期体质量增加或急剧下降）的患者，除需评估心、脑、肾等器官有无损伤外，建议常规检测肝功能和做上腹部超声检查[4-10，13，22-23]。2.对于无症状性肝肿大、血清肝脏酶谱异常和（或）影像学检查提示弥漫性脂肪肝的患者，建议进一步询问病史并做相关检查，明确有无其他损伤肝脏因素、是否存在NAFLD并寻找潜在的代谢因素[4-10，17，22-23]。除详细采集包括近期体质量和腰围变化、饮酒史、药物与肝脏毒性物质接触史以及糖尿病和冠心病家族史外，常规检查项目包括：（1）人体学指标（身高、体质量、腰围）和动脉血压；（2）全血细胞计数；（3）血清酶学指标，例如ALT、AST、GGT和碱性磷酸酶；（4）HBsAg（阳性者检测HBVDNA）、抗-HCV（阳性者检测HCVRNA）、抗核抗体；（5）包括TG、HDL-C、低密度脂蛋白-胆固醇的血脂谱；（6）FPG和糖化血红蛋白，如果FPG≥5.6mmol/L且无糖尿病史者则做口服75g葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest,OGTT）。3.对于临床诊断的NAFLD患者，可供选择的参考指标包括[4-10，17，22-23]：（1）根据FPG和胰岛素计算稳态模型评估IR指数（homeostaticmodelassessment,HOMA-IR），根据OGTT判断餐后血糖调节能力和胰岛素敏感性；（2）全血粘度、超敏C-反应蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等检测代谢综合征有关组分；（3）血清总胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间反映肝脏功能贮备，疑似肝硬化的患者行胃镜筛查食管-胃静脉曲张并检测甲胎蛋白筛查肝癌；（4）颈部血管彩色多谱勒超声检测动脉硬化；（5）肝脏超声检查结论不清，特别是不能除外恶性肿瘤时，做CT和磁共振检查；（6）相关检查明确有无铁负荷过重、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退症、垂体前叶功能减退症等情况；（7）尽管肝活检至今仍是区分NAFL与NASH以及判断NAFLD分级和分期的惟一方法，但是NAFLD的临床诊断通常无需肝活检证实。4.建议肝活检组织学评估主要用于：（1）经常规检查和诊断性治疗仍未能明确诊断的患者；（2）有进展性肝纤维化的高危人群但缺乏临床或影像学肝硬化证据者；（3）入选药物临床试验和诊断试验的患者；（4）由于其他目的而行腹腔镜检查（如胆囊切除术、胃捆扎术）的患者；（5）患者强烈要求了解肝病的性质及其预后[4，9，17，22-23]。肝活检的费用和风险应与估计预后和指导治疗的价值相权衡，肝组织学评估要考虑标本和读片者误差等因素。5.建议只用于科学研究的检测项目：葡萄糖钳夹技术测定IR或通过空腹时肝脏葡萄糖输出量与胰岛素的乘积计算肝脏IR指数；磁共振波谱分析检测肝脏TG含量；双能X线扫描或腹部CT判断体脂含量及其分布类型；双源CT检查心脏和冠状动脉；以及用于鉴别NAFL与NASH以及评估肝纤维化的无创伤检查措施，例如血清脂联素、瘦素、凋亡相关指标和肝脏瞬时弹性超声检查等[4-10，17，22-23]。四、治疗对策鉴于NAFLD为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于NAFL阶段，治疗NAFLD的首要目标为改善IR，防治代谢综合征及其相关终末期器官病变，从而改善患者生活质量和延长存活时间；次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致NASH和肝功能失代偿，NASH患者则需阻止肝病进展，减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生[4-10，17，22-24]。推荐4治疗措施1.健康宣传教育，改变生活方式：通过健康宣教纠正不良生活方式和行为，参照代谢综合征的治疗意见(Ⅲ)，推荐中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入需减少2092～4184kJ（500～1000千卡）；改变饮食组分，建议低糖低脂的平衡膳食，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量；中等量有氧运动，每周4次以上，累计锻炼时间至少150min[4-10，17，22，25-27]。通常需要有一定程度的体质量下降才能有益于包括NAFLD在内的代谢综合征组分的康复[4，9](Ⅱ-1，Ⅱ-2)。2.控制体质量，减少腰围：合并肥胖的NAFLD患者如果改变生活方式6～12个月体质量未能降低5%以上，建议谨慎选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预[4-10，17，22，26](Ⅱ-1，Ⅱ-2)。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃静脉曲张，重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术[4-10，17，22-23，26](Ⅱ-1)。NAFLD患者的血清酶谱异常和肝组织学损伤通常伴随体质量下降而显著改善(Ⅱ-1)，但是最有效的减肥措施以及减肥药物的安全性和如何防止体质量反弹都有待进一步探讨[4，9-10]。3.改善IR，纠正代谢紊乱：根据临床需要，可采用相关药物治疗代谢危险因素及其合并症（Ⅰ）。除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮）以及他汀类等药物，以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化[4-10，17，22-23，28](Ⅲ)。但这些药物对NAFLD患者血清酶谱异常和肝组织学病变的改善作用，尚有待进一步临床试验证实[4-10，17，22-23](Ⅰ，Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3)。4.减少附加打击以免加重肝脏损害（Ⅲ）：NAFLD特别是NASH患者应避免体质量急剧下降，禁用极低热卡饮食和空-回肠短路手术减肥，避免小肠细菌过度生长，避免接触肝毒物质，慎重使用可能有肝毒性的中西药物和保健品，严禁过量饮酒[10]。5.保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化：保肝抗炎药物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有争论[4-10，17，22-23]，目前并无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗主要用于[10，16，23]以下情况（Ⅲ）：（1）肝组织学确诊的NASH患者；（2）临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，例如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者；（3）拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；（4）合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种中西药物（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3），疗程通常需要6～12个月以上[10]（Ⅲ）。6.积极处理肝硬化的并发症：根据临床需要采取相关措施，防治肝硬化门静脉高压和肝功能衰竭的并发症（Ⅲ）。NASH并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及NAFLD并发肝细胞癌患者可考虑肝移植手术治疗[9-10，17，22-23](Ⅱ-2)。肝移植术前应全面评估代谢危险因素及其合并症，术后仍需加强代谢综合征组分的治疗，以减少NAFLD复发和提高患者的生存率[9-10，17，22-23]。推荐5监测与随访1.通过健康宣教加强自我监督，设置能让患者针对自己的饮食、运动、体质量、腰围以及与生活质量相关观察指标进行自我记录的图表，以供医患之间交流以及完善个体化的饮食和锻炼计划[9-10]（Ⅲ）。2.疗效判断需综合评估代谢综合征各组分、血清酶谱和肝脏影像学的变化并监测不良反应，以便及时启动和调整药物治疗方案；动态肝组织学检查仅用于临床试验和某些特殊目的患者[4，9-10，17，22-23]（Ⅲ）。3.推荐NAFLD患者每半年测量体质量、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖，每年做包括肝脏、胆囊和脾脏在内的上腹部超声检查[6,9]（Ⅲ）。建议根据患者实际情况并参照有关诊疗指南，筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变以及肝硬化的并发症（例如肝癌和食管-胃静脉曲张）[9-10，13，24，28]（Ⅲ）。（范建高执笔）顾问组成员：上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所（曾民德）；北京大学医学部微生物学系（庄辉）；北京中日友好医院内分泌科（杨文英）；北京中日友好医院病理科（王泰龄）写作组成员：上海交通大学医学院附属新华医院消化内科（范建高）；北京友谊医院肝病中心（贾继东）；香港中文大学威尔士亲王医院肝病中心（陈力元）；浙江大学附属第一医院消化内科（厉有名）；中国医科大学附属第一医院消化内科（王炳元）；上海交通大学附属第一人民医院消化内科（陆伦根）；浙江中医药大学附属第六医院肝病科（施军平）；重庆医科大学附属第二医院消化内科（沈薇）；吉林大学附属第一医院感染科（牛俊奇）；河北医科大学附属第三医院感染科（赵彩彦）；北京天坛医院消化内科（徐有青）；复旦大学附属中山医院内分泌科（高鑫）；广州市第一人民医院消化内科（李喻元）；上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所（茅益民）；重庆医科大学病毒性肝炎研究所、中华肝病杂志编辑部（袁平戈）

【关键词】肝肿瘤；癌，肝细胞；治疗PaycloseattentiontostandardizationofthetreatmentofprimarylivercancerYESheng-long.【Keywords】Liverneoplasms;Carcinoma,hepatocellular;Treatment【Firstauthor’saddress】ZhongshanHospitalandLiverCancerInstitute,FudanUniversity,Shanghai200032,ChinaEmail:slye@shmu.edu.cn原发性肝癌患者病情复杂，宜根据病变的具体情况和各种治疗方法的不同特点和适应证选择最佳个体化方案。原发性肝癌的规范化治疗涉及诸多学科，需要多学科共同探讨，为患者选择最合适的首选治疗及综合治疗方案，对提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后具有重要意义。为此，中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）和临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）以及中华医学会肝病学分会肝癌学组联合进行了深入研讨，形成了基本共识，对推动我国肝癌的规范化治疗作出了贡献。1.肝癌规范治疗的循证医学依据：原发性肝癌的治疗不仅需关注肿瘤本身，而且伴随的肝病也严重影响患者的预后，干扰临床疗效的评价。对肝癌规范治疗的临床评价必须以循证医学为依据。多中心、大规模、随机双盲对照临床研究具有最高级别的循证医学证据。临床研究表明，生存期和至疾病进展时间（TTP）分别是Ⅲ期和Ⅱ期临床试验设计的首要终点，客观有效率是一个较次要的替代疗效指标。辅助治疗研究的首要终点是至复发时间(TTR)。因此，生存获益是评价肝癌规范治疗的最主要标准。2.手术治疗：肝癌的早期诊断和治疗仍是提高疗效的重要环节，早期肝切除术是目前肝癌治疗最有效的手段。肿瘤能否切除及其疗效不仅与肿瘤大小和数目有关，还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位和界限、有无完整包膜及静脉癌栓密切相关。肝癌的手术治疗尤应注重根治性切除。我国肝癌患者多伴肝硬化，不规则性局部根治性切除肝肿瘤可最大限度地保留正常肝组织，有利于术后恢复，从而显著提高肝癌切除率，降低手术死亡率，其远期疗效也与规则性切除相近。目前外科姑息性切除的指征有所扩大，对于肝癌局限而伴门静脉或胆管内癌栓或合并严重门静脉高压的肝切除治疗，均有相对应的手术治疗适应证，并有待继续积累经验。对于不宜姑息性切除的肝癌，可采用非切除的姑息性外科治疗或非手术治疗（以肝动脉化疗栓塞为首选）。肝癌根治性切除术后均应定期复查，采取综合干预治疗清除残癌或预防复发，这是提高肝癌疗效的重要手段。对于姑息性切除的患者，术后均应及时积极抗肿瘤治疗，控制肿瘤的生长，进一步延长患者带瘤生存时间。对于不能切除的患者，宜积极采取各种治疗方法的综合治疗，争取肿瘤缩小后获得二期切除或提高生活质量、延长生命。对于切除术后复发的肝癌，凡有条件者应积极争取再手术切除，而病灶较深、多发、肝功能差的患者可采用非手术治疗。肝移植主要适用于小肝癌合并严重肝硬化的患者，最近的资料提示其远期疗效优于肝切除术。但静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者应列为禁忌。国内对肝癌肝移植的适应证在国际公认的Milan标准和UCSF标准基础上进一步扩大指征，提出多个选择标准，可能更符合我国的国情和患者的实际情况，尚待在循证医学基础上取得共识。3.局部消融治疗：对肝癌患者的治疗应高度重视既有效消灭肿瘤，又保护机体功能，尽可能减少对机体的创伤，强调微创或无创治疗。目前肝癌微创治疗主要是指影像引导下的非手术局部消融治疗（瘤内注射、射频消融、微波固化、激光热疗、高强度聚焦超声、氩氦刀冷冻治疗等）。主要适用于单个肿瘤直径5cm以下，或直径3cm以下、不超过3个病灶、无血管或胆管侵犯、无远处转移的早期患者。目前不推荐对5cm以上的病灶单纯施行局部消融治疗。超声引导下经皮穿刺瘤内注射或消融治疗安全性高、不良反应轻，对于直径3cm以下、病灶数，其疗效接近手术切除，而对患者的损伤远低于手术治疗。无水乙醇注射适用于全身情况较差，或切除术后复发不能耐受手术的患者。射频消融治疗和微波固化治疗对于无门静脉癌栓或肝外转移的小肝癌通过综合方法扩大消融范围可提高疗效，亦可与肝动脉栓塞联合应用治疗大肝癌，但治疗靠近胆囊、膈肌、肠管或大血管周围的肿瘤需慎重。4.肝动脉化疗栓塞（TACE）：TACE主要适用于不能切除的中晚期肝癌，特别是以右叶为主或多发病灶、或术后复发而不能手术切除者。肝癌经多次TACE治疗后，如肿瘤明显缩小，应积极争取及时手术切除，使患者获得根治的机会。对于疑为非根治性切除肝癌，术后预防性TACE可进一步清除肝内可能残存的肝癌细胞，降低复发率。为了达到长期防治的目的，需与其他治疗方法综合应用，以期在肝癌切除术后充分调动机体的生物学抗肿瘤机制，清除残存的肿瘤细胞，并进一步阻断肝癌的复发。应重视介入治疗术后影像学评估和肝脏功能的恢复，若病灶内碘油沉积满意、肿瘤坏死而无新进展，应尽量延长治疗间隔。5.放射疗法（放疗）：三维适形放疗和调强适形放疗等技术的成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。对于全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝），部分病例可获根治。对肿瘤较大或发生转移者，有一定姑息疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等。应强调放疗技术的准确应用，尤应重视照射剂量的分割、适形技术的选择、呼吸的控制和靶区定位等环节。放射性肝损伤是放疗的主要障碍，预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内。同时应注意放射损伤所致免疫抑制有可能促进肿瘤的播散。6.生物治疗与分子靶向治疗：一些小规模临床研究结果提示，生物治疗可提高患者的生活质量，减少术后复发率。由于缺乏大规模、多中心随机对照临床试验的循证医学证据，因此目前不推荐生物治疗作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术患者的一种治疗选择。分子靶向治疗是当今肿瘤临床研究最活跃的领域之一。肝癌组织中表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号传导通路均呈高表达，在肝癌的发生和发展进程中起重要作用。因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。近期开发的埃罗替尼（Erlotinib）、贝伐单抗（Bevacizumab）、依维莫司（Everolimus）、索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）等分别针对不同的分子靶点，抑制肝癌的增殖和（或）血管生成，具有一定的疗效。近年尤为引人注目的是，大规模多中心、前瞻性、随机双盲对照治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究结果均证实索拉非尼能明显延长肝细胞癌患者的生存期。欧洲药品管理局（EMEA）、美国食品药品管理局（FDA）和我国食品药品监督管理局（SFDA）先后批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的肝细胞癌。分子靶向治疗联合其他治疗药物或方法有可能取得更好的疗效。7.中医治疗：一般认为中医药主要适用于肝癌的辅助治疗，可能有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状，稳定病情，提高生存质量。在中西医结合治疗时应注意整体的攻补兼顾，根据肝癌患者的不同情况采用不同的治则。SFDA曾批准一系列的现代中药制剂用于治疗肝癌，但存在的最大问题是缺乏循证医学证据、规范性差、缺乏可重复性。目前正在进行中药治疗原发性肝癌大规模多中心随机对照研究，有望获得更有价值的结果。8.系统化疗：多数传统的化疗药物单药治疗肝癌有效率低、可重复性差、不良反应明显、生存时间无改善，迄今尚无标准的化疗方案。新一代的细胞毒性药物的相继问世，推动了肝癌系统化疗的研究。对于无禁忌证的晚期肝癌患者，系统化疗仍不失为可选择的一种治疗方法。新一代细胞毒性药物的临床探索提示可控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，但有待大规模多中心随机对照临床研究结果加以明确。多模式综合治疗优于单一治疗。依据“早期、微创、靶向、综合”的原则和患者的具体病情，各种治疗方法的合理、序贯应用，充分发挥各自的优势，增强互补，避免拮抗，将有助于提高总体疗效。同时，对肝癌治疗应具有整体观念，在着重消灭肿瘤的同时，注意保护肝脏等重要脏器功能、改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫，为患者制定最佳的个体化治疗方案。对于临床疗效的评价，必须依据循证医学的原则，开展多中心随机对照研究，进行实事求是的分析和总结，提高规范治疗的水平。

中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组【关键词】肝疾病，酒精性；诊断；治疗；指南[文献类型]Guidelinesformanagementofalcoholicliverdisease:anupdatedandrevisededitionTheChineseNationalWorkshoponFattyLiverandAlcoholicLiverDiseasefortheChineseLiverDiseaseAssociation.【Keywords】Liverdisease,alcoholic;Diagnosis;Therapy;Guidebooks[Publicationtype]Correspondingauthor:LIYou-ming,Email:zlym@zju.edu.cn.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity.Hangzhou310003,China酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死,甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。为进一步规范酒精性肝病的诊断与治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上，对2006年制订的《酒精性肝病诊疗指南》进行修改和补充。本次修订主要按照循证医学的原则，其中推荐意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[1]，文中以括号内斜体罗马数字表示。本《指南》旨在帮助临床医师对酒精性肝病诊断与治疗作出正确决策，并非强制性标准，临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。一、流行病学我国尚缺乏酒精性肝病的全国性大规模流行病学调查资料，但地区性流行病学调查显示我国饮酒人群和酒精性肝病的患病率有上升趋势。华北地区流行病学调查显示，从20世纪80年代初到90年代初，嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至14.3%[2]；本世纪初，南方及中西部省份流行病学调查显示饮酒人群增至30.9%～43.4%[2-5]（Ⅲ）。饮酒人群中一部分嗜酒者或饮酒过量的人群出现酒精相关健康问题，其中酒精性肝病是酒精所致的最常见的脏器损害。本世纪初，南方及中西部省份酒精性肝病流行病学调查资料显示，成人群体酒精性肝病患病率为4.3%～6.5%[3-5]（Ⅲ）。酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不断上升，从1991年的4.2%增至1996年的21.3%；酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%[6-7]（Ⅲ）。酒精所致的肝脏损害已经在中国成为一个不可忽视的问题。二、危险因素影响酒精性肝损伤进展或加重的因素较多，目前国内外研究已经发现的危险因素主要包括：饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。根据流行病学调查资料，酒精所造成的肝损伤是有阈值效应的，即达到一定饮酒量或饮酒年限，就会大大增加肝损害风险[8]（Ⅲ）。然而，由于个体差异较大，也有研究显示饮酒与肝损害的剂量效应关系并不十分明确[8-10]（Ⅲ）。酒精饮料品种较多，不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异[11-12]（Ⅲ）。饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素，空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤[12]（Ⅲ）。女性对酒精介导的肝毒性更敏感，与男性相比，更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更重的酒精性肝病[13]（Ⅲ）。饮用同等量的酒精饮料，男女血液中酒精水平明显有差异[14]（Ⅱ-2）。种族[15](Ⅱ-2)、遗传[16-17](Ⅲ)以及个体差异[8](Ⅲ)也是酒精性肝病的重要危险因素。汉族人群的酒精性肝病易感基因乙醇脱氢酶（ADH）2、ADH3和乙醛脱氢酶（ALDH）2的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家，可能是中国嗜酒人群和酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一[16]。并不是所有的饮酒者都会出现酒精性肝病，只是发生在一小部分人群中，表明同一地区群体之间还存在着个体差异[8]。酒精性肝病病死率的上升与营养不良的程度相关[18](Ⅲ)。维生素A的缺少或维生素E水平的下降，也可能加重肝脏损害[19](Ⅲ)。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展，而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用[20](Ⅲ)。肥胖或体质量超重可增加酒精性肝病进展的风险[8](Ⅲ)。肝炎病毒感染与酒精对肝脏损害起协同作用[21](Ⅲ)，在肝炎病毒感染基础上饮酒，或在酒精性肝病基础上并发HBV或HCV感染，都可加速肝脏疾病的发生和发展。三、酒精性肝病临床诊断标准1.有长期饮酒史,一般超过5年，折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80g/d[22](Ⅲ)。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）换算公式=饮酒量(m1)×乙醇含量(%)×0.8。2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现[22](Ⅲ)。3.血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）（Ⅱ-2）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）（Ⅲ）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）（Ⅱ-2），总胆红素（TBil）(Ⅲ)，凝血酶原时间（PT）(Ⅲ)，平均红细胞容积（MCV）（Ⅱ-2）和缺糖转铁蛋白（CDT）（Ⅱ-2）等指标升高[22-25]。其中AST/ALT>2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点，而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（但GGT恢复较慢）[26-27](Ⅱ-2)，有助于诊断。4.肝脏B超或CT检查有典型表现[28-31]（见本《指南》影像学诊断部分）(Ⅱ-2)。5.排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等[22](Ⅲ)。符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病[22]。符合第1项，同时有病毒性肝炎现症感染证据者，可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下。1.轻症酒精性肝病：肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。2.酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。3.酒精性肝炎：是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT、AST升高和血清TBil明显增高，可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝功能衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。4.酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。四、影像学诊断[28-31]影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎,且难以检出0.5者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。五、组织病理学诊断[22]酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度(F0～4)、炎症程度(G0～4)、肝纤维化分级(S0～4)。(一)单纯性脂肪肝依据脂肪变性肝细胞占肝组织切片的比例，依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0～4）：F0和肝纤维化酒精性肝炎时肝脂肪变程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度（F0～4），依据炎症程度分为4级（G0～4）：G0无炎症；G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎；G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，出现Mallory小体，门管区轻至中度炎症；G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，出现Mallory小体和凋亡小体，门管区中度炎症伴和(或)门管区周围炎症；G4融合性坏死和（或）桥接坏死。依据纤维化的范围和形态，肝纤维化分为4期（S0～4）：S0无纤维化；S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化；S2纤维化扩展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死,局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S3腺泡内广泛纤维化，局灶性或广泛的桥接纤维化；S4肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告需包括肝脂肪变程度（F0～4）、炎症程度（G0～4）、肝纤维化分级（S0～4）。3．肝硬化：肝小叶结构完全毁损,代之以假小叶形成和广泛纤维化，为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。六、酒精性肝病的治疗(一)评估方法[32-34](Ⅱ-2)有多种方法用于评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率，主要包括Child-Pugh分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数（Maddrey判别函数）以及终末期肝病模型（MELD）积分等，其中Maddrey判别函数有较高价值，其计算公式为：4.6×PT(s)差值+TBil(mg/d1)。(二)治疗酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度；改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症[35-36]。1.戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施[37](Ⅰ)，戒酒过程中应注意防治戒断综合征。2.营养支持：酒精性肝病患者需良好的营养支持，应在戒酒的基础上提供高蛋白,低脂饮食,并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸[38](Ⅱ-2)。3.药物治疗：（1）糖皮质激素可改善重症酒精性肝炎（有脑病者或Maddrey指数>32）患者的生存率[39-40](Ⅰ)。（2）美他多辛可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常[41](Ⅰ)。（3）S-腺苷蛋氨酸治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标[42-43](Ⅰ)。多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势[44-45](Ⅰ)。甘草酸制剂、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标[44，46-47](Ⅱ-2,Ⅱ-3)。双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤[48]（Ⅱ-2）。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应(Ⅲ)。（4）酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理改变，故应重视抗肝纤维化治疗(Ⅲ)。目前有多种抗肝纤维化中成药或方剂，今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范（GCP）进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以客观评估其疗效和安全性。（5）积极处理酒精性肝硬化的并发症（如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞肝癌等）[37](Ⅲ)。（6）严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植,但要求患者肝移植前戒酒3～6个月，并且无其他脏器的严重酒精性损害[49](Ⅱ-2)。主要参与者：厉有名、范建高、王炳元、陆伦根、施军平、牛俊奇、沈薇、徐有青主要审校者：曾民德、贾继东、袁平戈

（2010年版）手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇A组16型（CoxA16）、肠道病毒71型(EV71)多见）引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。病人和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起，致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿。一、临床表现潜伏期：多为2-10天，平均3-5天。（一）普通病例表现。急性起病，发热，口腔粘膜出现散在疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少。可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。多在一周内痊愈，预后良好。部分病例皮疹表现不典型，如：单一部位或仅表现为斑丘疹。（二）重症病例表现。少数病例（尤其是小于3岁者）病情进展迅速，在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最为凶险）、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。1.神经系统表现：精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。2.呼吸系统表现：呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇紫绀，咳嗽，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液；肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。3.循环系统表现：面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指（趾）发绀；出冷汗；毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失；血压升高或下降。二、实验室检查（一）血常规。白细胞计数正常或降低，病情危重者白细胞计数可明显升高。（二）血生化检查。部分病例可有轻度谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高，病情危重者可有肌钙蛋白（cTnI）、血糖升高。C反应蛋白（CRP）一般不升高。乳酸水平升高。（三）血气分析。呼吸系统受累时可有动脉血氧分压降低、血氧饱和度下降，二氧化碳分压升高，酸中毒。（四）脑脊液检查。神经系统受累时可表现为：外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，多以单核细胞为主，蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。（五）病原学检查。CoxA16、EV71等肠道病毒特异性核酸阳性或分离到肠道病毒。咽、气道分泌物、疱疹液、粪便阳性率较高。（六）血清学检查。急性期与恢复期血清CoxA16、EV71等肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。三、物理学检查（一）胸X线检查。可表现为双肺纹理增多，网格状、斑片状阴影，部分病例以单侧为著。（二）磁共振。神经系统受累者可有异常改变，以脑干、脊髓灰质损害为主。（三）脑电图。可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘（尖）慢波。（四）心电图。无特异性改变。少数病例可见窦性心动过速或过缓，Q-T间期延长，ST-T改变。四、诊断标准（一）临床诊断病例。1.在流行季节发病，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。2.发热伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可无发热。极少数重症病例皮疹不典型，临床诊断困难，需结合病原学或血清学检查做出诊断。无皮疹病例，临床不宜诊断为手足口病。（二）确诊病例。临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。1．肠道病毒（CoxA16、EV71等）特异性核酸检测阳性。2.分离出肠道病毒，并鉴定为CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒。3.急性期与恢复期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。(三)临床分类。1.普通病例：手、足、口、臀部皮疹，伴或不伴发热。2.重症病例：（1）重型：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。（2）危重型：出现下列情况之一者①频繁抽搐、昏迷、脑疝。②呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等。③休克等循环功能不全表现。五、鉴别诊断（一）其他儿童发疹性疾病。手足口病普通病例需要与丘疹性荨麻疹、水痘、不典型麻疹、幼儿急疹、带状疱疹以及风疹等鉴别。可根据流行病学特点、皮疹形态、部位、出疹时间、有无淋巴结肿大以及伴随症状等进行鉴别，以皮疹形态及部位最为重要。最终可依据病原学和血清学检测进行鉴别。（二）其他病毒所致脑炎或脑膜炎。由其他病毒引起的脑炎或脑膜炎如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、呼吸道病毒等，临床表现与手足口病合并中枢神经系统损害的重症病例表现相似，对皮疹不典型者，应根据流行病学史尽快留取标本进行肠道病毒，尤其是EV71的病毒学检查，结合病原学或血清学检查做出诊断。（三）脊髓灰质炎。重症手足口病合并急性弛缓性瘫痪（AFP）时需与脊髓灰质炎鉴别。后者主要表现为双峰热，病程第2周退热前或退热过程中出现弛缓性瘫痪，病情多在热退后到达顶点，无皮疹。（四）肺炎。重症手足口病可发生神经源性肺水肿，应与肺炎鉴别。肺炎主要表现为发热、咳嗽、呼吸急促等呼吸道症状，一般无皮疹，无粉红色或血性泡沫痰；胸片加重或减轻均呈逐渐演变，可见肺实变病灶、肺不张及胸腔积液等。（五）暴发性心肌炎。以循环障碍为主要表现的重症手足口病病例需与暴发性心肌炎鉴别。暴发性心肌炎无皮疹，有严重心律失常、心源性休克、阿斯综合征发作表现；心肌酶谱多有明显升高；胸片或心脏彩超提示心脏扩大，心功能异常恢复较慢。最终可依据病原学和血清学检测进行鉴别。六、重症病例早期识别具有以下特征，尤其3岁以下的患者，有可能在短期内发展为危重病例，应密切观察病情变化，进行必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作。（一）持续高热不退。（二）精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力。（三）呼吸、心率增快。（四）出冷汗、末梢循环不良。（五）高血压。（六）外周血白细胞计数明显增高。（七）高血糖。七、处置流程门诊医师在接诊中要仔细询问病史，着重询问周边有无类似病例以及接触史、治疗经过；体检时注意皮疹、生命体征、神经系统及肺部体征。（一）临床诊断病例和确诊病例按照《传染病防治法》中丙类传染病要求进行报告。（二）普通病例可门诊治疗，并告知患者及家属在病情变化时随诊。3岁以下患儿，持续发热、精神差、呕吐，病程在5天以内应密切观察病情变化，尤其是心、肺、脑等重要脏器功能，根据病情给予针对性的治疗。（三）重症病例应住院治疗。危重病例及时收入重症医学科（ICU）救治。八、治疗（一）普通病例。1.一般治疗：注意隔离，避免交叉感染。适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理。2.对症治疗：发热等症状采用中西医结合治疗。（二）重症病例。1.神经系统受累治疗。（1）控制颅内高压：限制入量，积极给予甘露醇降颅压治疗，每次0.5-1.0g/kg，每4-8小时一次，20-30分钟快速静脉注射。根据病情调整给药间隔时间及剂量。必要时加用呋噻米。（2）酌情应用糖皮质激素治疗，参考剂量：甲基泼尼松龙1mg-2mg/kg·d；氢化可的松3mg-5mg/kg·d；地塞米松0.2mg-0.5mg/kg·d，病情稳定后，尽早减量或停用。个别病例进展快、病情凶险可考虑加大剂量，如在2-3天内给予甲基泼尼松龙10mg-20mg/kg·d（单次最大剂量不超过1g）或地塞米松0.5mg-1.0mg/kg·d。（3）酌情应用静脉注射免疫球蛋白，总量2g/kg，分2-5天给予。（4）其他对症治疗：降温、镇静、止惊。（5）严密观察病情变化，密切监护。2．呼吸、循环衰竭治疗。（1）保持呼吸道通畅，吸氧。（2）确保两条静脉通道通畅，监测呼吸、心率、血压和血氧饱和度。（3）呼吸功能障碍时，及时气管插管使用正压机械通气，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度80%-100%，PIP20-30cmH2O，PEEP4-8cmH2O，f20-40次/分，潮气量6-8ml/kg左右。根据血气、X线胸片结果随时调整呼吸机参数。适当给予镇静、镇痛。如有肺水肿、肺出血表现，应增加PEEP，不宜进行频繁吸痰等降低呼吸道压力的护理操作。（4）在维持血压稳定的情况下，限制液体入量（有条件者根据中心静脉压、心功能、有创动脉压监测调整液量）。（5）头肩抬高15-30度，保持中立位；留置胃管、导尿管。（6）药物应用：根据血压、循环的变化可选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物；酌情应用利尿药物治疗。（7）保护重要脏器功能，维持内环境的稳定。（8）监测血糖变化，严重高血糖时可应用胰岛素。（9）抑制胃酸分泌：可应用胃粘膜保护剂及抑酸剂等。（10）继发感染时给予抗生素治疗。3．恢复期治疗。（1）促进各脏器功能恢复。（2）功能康复治疗（3）中西医结合治疗。（三）中医治疗。1.普通病例：肺脾湿热证主症：发热，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，口腔黏膜出现散在疱疹，咽红、流涎，神情倦怠，舌淡红或红，苔腻，脉数，指纹红紫。治法：清热解毒，化湿透邪基本方药：甘露消毒丹加减连翘、金银花、黄芩、青蒿、牛蒡子、藿香、佩兰、通草、生薏米、滑石（包煎）、生甘草、白茅根用法用量：根据患儿的年龄、体重等酌定药物用量。水煎100—150毫升，分3—4次口服。加减：（1）便秘加大黄；（2）咽喉肿痛加元参、板蓝根；中成药：蓝芩口服液、小儿豉翘清热颗粒、金莲清热泡腾片、抗病毒口服液等。2.普通病例：湿热郁蒸证主症：高热，疹色不泽，口腔溃疡，精神萎顿，舌红或绛、少津，苔黄腻，脉细数，指纹紫暗。治法：清气凉营、解毒化湿基本方药：清瘟败毒饮加减连翘、栀子、黄芩、黄连、生石膏、知母、丹皮、赤芍、生薏米、川萆薢、水牛角用法用量：根据患儿的年龄、体重等酌定药物用量。日一剂，水煎100—150毫升，分3—4次口服，或结肠滴注。中成药：紫雪丹或新雪丹等；热毒宁注射液、喜炎平注射液、丹参注射液等。3.重型病例：毒热动风证主症：高热不退，易惊，呕吐，肌肉瞤动，或见肢体痿软，甚则昏矇，舌暗红或红绛，苔黄腻或黄燥，脉弦细数，指纹紫滞。治法：解毒清热、熄风定惊基本方药：羚羊钩藤汤加减羚羊角粉（冲服）、钩藤、天麻、生石膏、黄连、生栀子、大黄、菊花、生薏米、全蝎、白僵蚕、生牡蛎用法用量：根据患儿的年龄、体重等酌定药物用量。日一剂，水煎100—150毫升，分3—4次口服，或结肠滴注。中成药：安宫牛黄丸、紫雪丹或新雪丹等；热毒宁注射液、痰热清注射液、喜炎平注射液等。4.危重型病例：心阳式微肺气欲脱证主症：壮热不退，神昏喘促，手足厥冷，面色苍白晦暗，口唇紫绀，可见粉红色或血性泡沫液（痰），舌质紫暗，脉细数或沉迟，或脉微欲绝，指纹紫暗。治法：回阳救逆基本方药：参附汤加味人参、炮附子、山萸肉用法用量：根据患儿的年龄、体重等酌定药物用量。日一剂，浓煎鼻饲或结肠滴注。中成药：参麦注射液、参附注射液等5.恢复期：气阴不足余邪未尽主症：低热，乏力，或伴肢体痿软，纳差，舌淡红，苔薄腻，脉细。治法：益气养阴，化湿通络基本方药：生脉散加味人参、五味子、麦冬、玉竹、青蒿、木瓜、威灵仙、当归、丝瓜络、炙甘草用法用量：根据患儿的年龄、体重等酌定药物用量。日一剂，水煎分3—4次口服。针灸按摩：手足口病合并弛缓型瘫痪者，进入恢复期应尽早开展针灸、按摩等康复治疗。6.外治法口咽部疱疹：可选用青黛散、双料喉风散、冰硼散等，1日2—3次。

妊娠期是女子一生中重要和特殊的时期。少数妇女在妊娠期可能出现肝功能异常，常见的原因有以下几点：1、“妊娠剧吐”是引起肝功能异常的主要原因。严重频繁的恶心、呕吐，导致体内环境紊乱，肝肾功能受损，出现黄疸、肝酶升高、蛋白尿、尿酮体阳性。2、妊娠期高血压疾病，在其基础上出现的HELLP，综合征症，可造成中重度的肝功能损伤，应引起重视。3、病毒性肝炎，可在妊娠各期均出现，以乙肝多见，可有轻重不同病情，如合并戊型肝炎易转为重症，母亲的死亡率可达15%~25%。4、妊娠期肝胆汁淤积症是妊娠中晚期期特有的疾病。进行性加重的全身皮肤瘙痒，以手足心和腹部为主，有夜重昼轻的特点。肝功能以血清甘胆酸（CG），胆汁酸升高为主，导致围产儿死亡率增高。5、妊娠期急性脂肪肝是妊娠晚期出现的少见的严重并发症，其临床表现与急性重症肝炎相似。患者如有突发的不明原因的恶心、呕吐、上腹痛和黄疸时需高度警惕。立即终止妊娠是降低母婴死亡率的重要措施。一旦妊娠期出现上述的症状和体征，应及时就诊，早期诊断，早期治疗，有效控制和恢复肝脏功能,以确保母子平安。

KP Moore,G PAithalGut，2006；55(Suppl VI)：i1–vi121.0 简介：腹水是肝硬化的主要并发症，10年随访的患者中发生率50％左右，腹水的发生对肝硬化的自然史是一个重要的标志，多与两年的50％的死亡率相关，并且提示治疗抉择中需要考虑肝移植。大多数(75％)的腹水患者患有肝硬化，其他包括恶性肿瘤(10％)、心衰(3％)、结核(2％)、胰腺炎(1％)和其他少见疾病。在英国，肝硬化及其并发症的真实的发病率尚不清楚，死亡率已经由1993年的6/10万升高到2000年的12.7/10万。普通人群中大约4％存在肝功能异常，其中10～20％具有三个常见的慢性肝病(非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、慢性丙型肝炎)中的一种，10～20年后会进展为肝硬化。随着酒精性和非酒精性肝病的增多，预计之后不久肝病的负荷会急剧增加，肝硬化的并发症也会不可避免的增加。近年来肝硬化腹水的治疗发生了很多改变，本指南的目的是促进全英国一致的临床诊疗。本指南的资料来自广泛的文献搜索，包括随机对照研究、系统回顾、前瞻性/回顾性研究，有时也包括一些专家委员会的报告。推荐意见的分级参照牛津循证医学中心的证据分级标准，本指南预计每3年进行校正。 2.0 定义：以下概念参照国际腹水俱乐部的定义：不复杂的腹水：即腹水无感染，不会形成肝肾综合症，分级如下：1级(轻度)：腹水仅仅经超声检查探及；2级(中度)：腹水导致腹部中度的、对称的膨隆；3级(大量)：腹水导致明显的腹部膨隆。难治性腹水：即不能被动员，或者在治疗后(如治疗性腹腔穿刺)很快复发，包括两个亚型：①利尿剂抵抗型腹水：腹水对饮食钠盐限制和加强的利尿治疗无效(螺内酯400mg/d，呋塞米160mg/d，至少一周，钠盐限制低于90mmol/d，即5.2g盐/d)；②利尿剂难治型腹水：腹水治疗无效，因为利尿剂诱发的并发症使不能使用常规的有效剂量。3.0 腹水形成的发病机制：腹水形成的发病机制的详细描述不在本指南的范围之内，有两个关键因素：水钠潴留和门脉高压(窦性)。3.1 门脉高压的作用：门脉高压增加肝窦的静水压，使液体容易漏出至腹腔。没有肝硬化的窦前性门脉高压患者很少形成腹水。因此，孤立性慢性肝外门静脉闭塞患者或非肝硬化性门脉高压者(如遗传性肝纤维化)，不会形成腹水，除非由于消化道出血等原因导致肝功能损害。相反，导致窦后性门脉高压的急性肝静脉血栓形成通常伴有腹水形成。门脉高压是肝硬化肝脏结构改变的后果，使内脏血流量增加。胶原沉积的逐步增加和结节形成，改变了肝脏的正常血管结构，增加门脉血流的阻力。由于Disse间隙内的胶原形成，肝窦的扩张性减弱，从而对门脉系统的静水压产生影响，近年来的研究表明激活的肝星状细胞可以动态的调节肝窦张力，继而影响门脉压。肝窦内皮细胞组成一种极端的多孔膜，几乎对大颗粒完全通透，例如血浆蛋白。不过内脏毛细血管的孔径要比肝窦小50～100倍。因此，肝脏内经肝窦的渗透压梯度为0，而内脏循环为0.8～0.9(最大值的80％～90％)。该两极之间血浆渗透压梯度可以减少血浆白蛋白浓度改变对经微血管液体交换的影响。因此，旧的概念中腹水形成继发于血浆渗透压的降低的观点是错误的，血浆白蛋白对腹水形成速度的影响很小。门脉高压是腹水形成的决定性因素，肝静脉门脉楔压梯度＜12mmHg者很少产生腹水，为降低门脉压力进行的侧车门腔分流术常常可以缓解腹水。3.2 水钠潴留的病理生理：水钠潴留的发生是由于“充盈不足”或“过度充盈”的经典解释过于简单，患者可表现为“充盈不足”或“过度充盈”的特征，取决于体位或肝病的严重程度。肝硬化患者肾功能不全和钠潴留的一个关键事件为全身血管扩张的发生，导致动脉有效容量的降低和高动力循环状态。机制尚未完全清楚，可能包括：NO的合成，前列环素，血浆胰高血糖素、P物质或降钙素基因相关肽的浓度。不过，血流动力学改变余体位有关，Bernardi的研究表明心房利钠肽随体位发生显著改变，全身血流动力学也会发生类似变化。不过，肝硬化时有效动脉容量降低的证据仍有争议。目前认同的是在平卧位时以及在动物试验中，存在心排出量增加和血管扩张。肝硬化肾血管收缩的发生部分是一种内环境稳定性反应，包括肾脏交感神经活性升高和肾素－血管紧张素系统激活，在血管扩张时以维持血压。肾血流减少会导致肾小球滤过率降低，继而钠的转运和排泄减少。肝硬化多与近端及远端肾小管的钠重吸收增加有关，远端肾小管重吸收增加系由于循环醛固酮浓度升高。不过，一些腹水患者血浆醛固酮浓度正常，提示远端肾小管钠重吸收增加可能因为肾脏对醛固酮的敏感性增加或者其他未明确的原因。在代偿期肝硬化患者，钠潴留可以发生在没有血管扩张和有效低血容量者，肝窦型门脉高压可以减少肾脏血流量，即使在缺乏全身血流动力学改变的情况下，提示肝肾反射的存在。除了全身血管扩张外，肝病和门脉高压的严重程度同样归因于肝硬化患者钠处理能力的异常。4.0诊断：4.1 初始调查：通过病史和查体常常就可以发现腹水的很明显的病因，更重要的是明确诊断。不能想当然的认为酗酒者即有酒精性肝病。入院时必须的检查包括诊断性腹腔穿刺，测定腹水的白蛋白和总蛋白、腹水白细胞计数和培养、腹水淀粉酶、当怀疑恶性肿瘤时应该行腹水细胞学检查。其他检查包括腹部超声，血液学检查如尿素氮、电解质、肝功能、凝血酶原时间和全血细胞计数。4.2 腹腔穿刺：最常用的穿刺点为脐侧15cm左右，注意避开肿大的肝脾，常为腹部的左右下限。腹壁上下动脉多在脐侧并走向腹股沟中点，应注意避开。单纯的诊断性穿刺只需要10～20ml腹水。穿刺的并发症腹壁血肿的发生率大概1％，更严重者如腹腔内出血或肠穿孔的发生率更低，＜1/1000。凝血机制异常者不是腹穿的禁忌症，大部分肝硬化腹水患者具有凝血酶原时间延长和一定程度的血小板减少症。没有证据支持在腹穿前使用新鲜冰冻血浆，尽管当血小板严重减少时(＜40 000)，大多数临床医师会输注混合血小板以减少出血风险推荐：对腹水患者应正式告知行诊断性或治疗性腹腔穿刺(证据级别：5；推荐：D级)4.3 腹水检查：4.3.1 腹水白细胞计数和培养：所有患者应该筛查是否存在自发性细菌性腹膜炎(SBP)的存在，占在以肝硬化腹水入院患者的大概15％。腹水白细胞数＞250/mm3(0.25*109/L)，没有内脏穿孔或炎症时即可诊断SBP。肝硬化腹水的红细胞数多＜1000/mm3，血性腹水(＞50000/mm3)在肝硬化者发生率约2％。肝硬化伴血性腹水的患者中大概30％为肝癌。不过有50％的血性腹水患者找不到病因。腹水Gram氏染色价值和帮助不大，分枝杆菌涂片的敏感性不高，培养的敏感性约为50％。许多研究表明在SBP患者，把腹水注入血培养瓶内，得到的微生物培养阳性率为72～90％，而使用无菌的容器仅为40％。4.3.2 腹水蛋白和腹水淀粉酶：传统上以腹水蛋白浓度25g/L为界把腹水分为渗出液和漏出液，主要用于区分腹水的原因，如恶性肿瘤常常为渗出液而肝硬化常为漏出液。不过在临床实践中常会产生错觉。血清－腹水蛋白梯度(SA-AG)则优于上述分类，准备率可达97％(表1)。SA-AG≥11g/LSA-AG＜11g/L肝硬化恶性肿瘤心功能衰竭胰腺炎肾病综合症结核腹水淀粉酶高即可诊断胰源性腹水，在临床怀疑胰腺炎时应该检测腹水淀粉酶。4.3.3 腹水细胞学检查：腹水细胞学检查的阳性率仅为7％，不过诊断恶性腹水的准确率为60～90％，特别在测试数百毫升腹水时应该使用离心浓缩技术。临床医师应该和细胞室在腹穿前讨论需要的腹水量，不过，腹水细胞学不应该作为原发性肝癌的主要的诊断选择。推荐：腹水的首次检查应该包括血清腹水白蛋白梯度，价值优于腹水总蛋白(证据级别：2b；推荐：B级)；临床怀疑胰腺疾病时应测定腹水淀粉酶(证据级别：4；推荐：C级)腹水应在床边注入血培养瓶内，在显微镜下行白细胞计数(证据级别：2a；推荐：B级)5.0 治疗：5.1 卧床休息：在肝硬化腹水患者，直立体位推测与肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感神经系统激活有关，导致肾小球滤过率和钠排泄降低，对利尿剂的反应减弱。这种反应甚至强于中等度的体育锻炼。以上证据强烈建议患者在利尿剂治疗的同时应该卧床休息。不过，尚无临床研究证实卧床后利尿剂的疗效增加，较少住院时间。由于卧床可能导致肌肉萎缩及其他并发症，甚至延长住院时间，因此对无并发症的腹水患者不作常规推荐。推荐：卧床休息不推荐作为腹水的治疗(证据级别：5；推荐：D级)5.2 限盐饮食：单独的限盐饮食可以在10％的患者产生负性的钠平衡，限钠可以减少利尿剂的需求，腹水缓解加速，缩短住院时间。过去，饮食中的盐常限制在22或50mmol/d，这样的饮食常导致蛋白质营养不良，预后不佳，目前已不作为推荐。典型的英国餐每天含有150mmol的钠，其中15％为添加的盐，70％为已加工的食品。饮食中盐的限制应该在90mmol/d(5.2g)左右，采用非添加盐的饮食，避免预先加工过的食品(如馅饼)。营养学家的指导和宣传传单可以帮助指导患者及其亲属如何面对限盐饮食。一定的药物，尤其泡腾片制剂，盐的含量较高。静脉使用的抗生素通常含有2.1～3.6mmol/g的钠，静脉使用的环丙沙星则在200ml中含有30mmol的钠。尽管通常对腹水患者应该避免输注含盐的液体，但也有例外，如发生肝肾综合症或伴严重的低钠血症的肾功能损伤者，往往需要给予晶体液或胶体液进行扩容治疗。对于肝肾综合症者，国际腹水俱乐部推荐输注生理盐水。推荐：食物中盐的限制应该为非添加盐的饮食，90mmol/d(5.2g/d)(证据级别：2b；推荐：B级)5.3 限水的作用：限水对腹水的消退有益还是有害尚无研究，大多数专家同意对无并发症的腹水限水作用不大。不过在许多中心，限水对腹水伴低钠血症者已经成为标准的临床实践。对这些患者的最佳治疗仍有争议，目前仍不知道最佳方案。大多数肝病学家对这些患者严格限水，基于我们对低钠血症的发病机制的理解，这样治疗可能无益，会加重有效血容量不足的严重程度，促进抗利尿激素(ADH)的非渗透性分泌，导致循环ADH的进一步升高，肾功能下降。肝硬化腹水中25～60％发现存在自由水清除率受损，发生自发性低钠血症。因此，一些肝病学家建议加强血浆扩容，抑制ADH释放的刺激。需要进一步研究最佳的治疗手段。新出现的证据支持使用特异性的血管加压素Ⅱ受体拮抗剂来治疗稀释性低钠血症，是否能改善总体的发病率和死亡率尚不明确。重要的是对正在等待肝移植患者应该避免严重的低钠血症，因为后者会在手术时因为液体复苏而导致脑桥中央髓鞘溶解的风险增大。5.4 利尿剂治疗期间低钠血症的处理：5.4.1 血钠≥126mmol/L：对于血钠≥126mmol/L的腹水患者，如果肾功能在利尿剂使用期间没有恶化则不需要限水，利尿剂可以继续放心使用。5.4.2 血钠≤125mmol/L：对于中等度低钠血症(121～125mmol/L)，是否需要停用利尿剂仍有争议。但对于血钠≤120mmol/L者，均主张停用利尿剂。如果血肌酐显著升高或者＞150μmol/L，推荐进行扩容治疗。佳乐施(Gelofusine)、尿素交联明胶(haemaccel)和4.5%白蛋白液的钠浓度均与生理盐水相当(154mmol/L)，可能会加重钠潴留，不过我们认为对肾功能正常的腹水患者是合适的，效果要优于那些可能会发生不可逆肾功能衰竭的患者。对于伴严重低钠血症的临床上血容量正常者，自由水清除率降低但目前未服用利尿剂，或者血肌酐正常者，限水应该慎重。推荐：血钠126～135mmol/L，血肌酐正常，继续利尿剂治疗，观察血电解质，不需限水；血钠121～125mmol/L，血肌酐正常，国际上的意见是继续利尿剂治疗，本指南建议终止利尿剂治疗，或者采取更谨慎的方法；血钠121～125mmol/L，血肌酐升高(＞150μmol/L或＞120μmol/L并且仍在升高)，停止利尿剂，并给予扩容治疗；血钠≤120mmol/L，停止利尿剂。这类患者的处理较苦难，而且有争议。本指南认为大部分患者需要胶体或晶体液扩容。不过，应该避免血钠上升幅度＞12mmol/L/24h。 (证据级别：5；推荐：D级)5.5 利尿剂：自从1940年起，利尿剂就是治疗腹水的主要武器，许多制剂已经开发，在英国最常用的就是螺内酯、阿米洛利、呋塞米和布美他尼。5.5.1 螺内酯：螺内酯是醛固酮拮抗剂，主要作用于远端肾小管，使尿钠排泄增多和保钾。螺内酯是肝硬化腹水治疗的首选药物，初始剂量为100mg/d，逐步增加到400mg以达到足够的尿钠排泄作用。在服用螺内酯后产生利尿钠效果有3～5天的延迟。对照研究证实螺内酯的排尿钠和利尿效果要优于呋塞米等袢利尿剂。螺内酯在肝硬化患者最常见的副作用与其抗雄性激素活力有关，如男性表现为性欲下降、性无能和男性乳房发育，女性表现为月经不规律。在使用烯睾丙酸钾后男性乳房发育可以显著减少，但在英国尚未上市。他莫昔芬20mg，一天两次，对治疗男性乳房发育有效。高钾血症是最重要的并发症，常常会限制螺内酯的使用。5.5.2 呋塞米：呋塞米为袢利尿剂，在正常个体可以产生显著的排钠利尿效果。由于在肝硬化腹水患者单独使用呋塞米的低效性，它通常作为螺内酯治疗的添加手段。初始剂量为40mg/d，每2～3天加量，每天不超过160mg。大剂量的呋塞米多导致严重的电解质紊乱和代谢性碱中毒，应谨慎使用。同时使用呋塞米和螺内酯可以提高利尿效果。5.5.3 其他利尿剂：阿米洛利作用于远端肾小管，以15～30mg/d的剂量可以对80％的患者产生利尿效果，但不如螺内酯或烯睾丙酸钾。布美他尼的作用机制和效果与呋塞米类似。一般情况下，腹水的治疗多采用阶梯策略，开始为中等度的限钠饮食，同时给予剂量逐渐增加的螺内酯；在400mg螺内酯单独使用疗效不佳时添加呋塞米。在严重水肿患者，不需要减慢每日体重下降的速率。如果水肿缓解而腹水持续存在，体重下降的速率应该不超过0.5kg/d。过度利尿会导致血管内容量缺失(25％)，进一步引起肾功能损害、肝性脑病(26％)和低钠血症(28%)。平均10％肝硬化腹水患者为顽固性腹水，对那些治疗无反应的患者应该详细了解饮食和服药史。重要的是确认患者没有使用富含钠盐的药物，或者抑制钠水排泄的药物如NASIDs。通过检测尿钠排泄监测患者对食钠限制的依从性，如果尿钠超过推荐的食钠摄入量，患者且对治疗无效，即可认定患者治疗依从性不佳。推荐：腹水的一线治疗因为单用螺内酯，剂量从100mg/d逐步升高到400mg/d；如果不能缓解腹水，加用呋塞米，剂量最多160mg/d，需要同时进行详细的生化检查和临床监测。(证据级别：1a；推荐：A级)5.6 治疗性腹腔穿刺：大量或顽固性腹水患者常常需要反复大量腹腔穿刺放液，多数临床对照研究均证实大量放液加补充容量扩充剂如胶体液是安全、快速和有效的，1985年的首个研究证实连续大量腹穿放液(4～6L/d)加补充白蛋白(8g/1L腹水)，较单用利尿剂更有效，并发症更少，住院时间缩短。随后的研究评价了腹穿的效果、安全性、穿刺的速度、穿刺后的血流动力学改变以及胶体液的补充治疗。不补充容量扩充剂会导致腹穿后循环功能障碍、肾功能损害和电解质紊乱。腹穿后，如果不继续利尿治疗，大部分(93％)会腹水复发，而予螺内酯治疗者复发率为18％。尚无证据表明腹穿1～2天后给予利尿治疗会增加腹穿后循环功能障碍的风险。5.6.1 腹穿后血流动力学改变：完全腹腔穿刺放液会导致显著的血液动力学效应，曾经错误的推测完全腹腔穿刺放液，(大量的，10L以上)会导致循环衰竭。大量的腹穿放液(2～4小时内平均10L以上)引起显著的腹腔内压和下腔静脉压力降低，导致右心房压下降，心排出量升高。在三小时内变化是最大的。肺毛细血管楔压在六小时时下降，在没有胶体液补充时会持续降低，血压平均下降8mmHg左右。腹穿术后循环功能障碍的严重程度与患者的生存率层负相关。一些无对照组的研究报道指出进展期肝病患者会发生非常严重的腹穿后低血压，不过发生及其罕见。5.6.2 腹穿后血浆扩充剂：一项研究评价了12例患者在单次完全腹穿放液5L以内的血流动力学和神经体液反应，认为不用白蛋白仍然是安全的。不过，许多专家对此单个的小样本的非随机研究的结果持保留意见。因此，国际腹水俱乐部推荐在放腹水小于5L时使用合成的血浆扩充剂，该推荐意见主要来自共识而不是事实。无论何时只要排放腹水＞5L，均应该使用血浆容量扩充剂。有研究评价了连续腹穿伴或不伴补充白蛋白治疗张力型腹水患者，在没有补充白蛋白者存在明显更高发生率的肾功能损害、血钠降低、肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活。对于使用白蛋白还是人工合成的血浆扩充剂仍有争论，在一些个体的相对小样本的无加权的随机对照研究中，比较了右旋糖苷70或尿素交联明胶/佳乐施与白蛋白的效果，发现这些血浆容量扩充剂对防止低钠血症和肾功能损害均有一定的临床疗效。不过，人工合成的血浆扩充剂伴有明显增高的RAA系统的活化。这些数据表明如果样本数足够大，将可以证实白蛋白的疗效优于右旋糖苷、尿素交联明胶或佳乐施。最近Moreau等研究发现，腹穿术后补充白蛋白，可以降低肝脏病变相关并发症的发生，30天的平均主要费用明显低于使用人工合成血浆扩充剂者。在没有更进一步的研究比较白蛋白和人工合成血浆扩充剂的效用之前，本指南推荐在大量腹穿放液(＞5L)时，白蛋白是最佳选择。在＞5L的腹水排出后，补充20％或25％的白蛋白，每1L腹水补充8g。5.7 操作步骤：腹穿应该在严格无菌的条件下进行。导管应该有多个侧孔，否则导管头端容易被肠壁堵塞。针头以“Z”形穿刺入腹部左右下限，垂直进入皮肤，斜行穿过皮下组织并进入腹腔，而针头始终保持与皮肤表面垂直。这样可以确保皮肤表面和腹膜的针道不在一个垂直通道上。应该在1～4小时内一次穿刺完成所有放液，小心改变穿刺针在腹腔里的方向，必要时让患者改变体位。穿刺液应该即刻送检而不应留过夜。穿刺后如果有腹水渗漏，患者应该取穿刺点相反的体位至少2小时，或者细针线缝合穿刺点。推荐：治疗性腹穿是大量的和顽固性腹水的一线治疗手段(证据级别：1a；推荐：A级)低于5L的无并发症的肝硬化腹水行腹穿放液后应该补充人工合成的血浆扩充剂，不一定需要白蛋白(证据级别：2b；推荐：B)大量放腹水应该一次完成，一旦操作完成后就应该补充血浆扩充剂，可以选择每1L腹水8g白蛋白(证据级别：1b；推荐：A级)。5.8 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)：既然升高的门脉压是腹水形成的主要原因之一，TIPS无疑是顽固性腹水最有效的治疗手段。在局麻和镇静的基础上置入支架，起到门腔侧侧分流的效果，因此已经取代了大部分的外科分流术。很多无对照的研究评价了TIPS对顽固性腹水的疗效。操作技术成功率在93～100％，腹水控制率为27～92％，75％的病例达到完全缓解。TIPS导致继发性的RAA系统活性下降，钠排泄增加。前瞻性随机研究显示TIPS控制腹水效果优于大量腹穿放液，不过TIPS对未移植患者的生存率影响尚未达到一致意见。另外，TIPS可以改善患者总体的生活质量，不过是否因为控制腹水后是食欲改善尚不明确。TIPS后肝性脑病发生率平均25％，60岁以上者风险更高。Child-Pugh C级患者TIPS的效果欠佳。TIPS会增加心脏前负荷，在既往有心脏病的患者容易诱发兴衰。TIPS可以作为需要频繁进行腹穿放液(一般一个月3次以上)者的治疗手段。TIPS同样可以缓解60～70％患者的肝性胸水。终末期肝病评分(MELD)，来自于对TIPS术后疾病的预后判断，目前已发展为对肝硬化患者预后的判断指标。计算公式为：R=0.9576loge(肌酐mg/dl)+0.3786loge(胆红素mg/dl)+1.1206loge(INR)+0.6436(肝硬化病因)，肝硬化病因中酒精性和胆汁淤滞性肝病为0，其他原因为1。注意肌酐和胆红素均为旧单位。患者MELD＞1.8，选择性TIPS术后中位生存期为3个月左右，不适合行TIPS，除非是作为肝移植前的过渡。R＝1.5，中位生存期6个月左右，R＝1.3，则为12个月。推荐：TIPS适用于需要反复腹穿放液的顽固性腹水者和肝性胸水者，对风险度要进行评价。(证据级别：1b；推荐：B级)6.0 预后：发生腹水者在诊断明确后2年内死亡率在50％左右，如果腹水对常规药物治疗无效，6个月内死亡率可达50％。尽管在等待肝移植期间进行腹穿放液或者TIPS可以缓解腹水，改善生存质量，但并不能改善远期的预后。因此，如果肝硬化患者出现腹水，应该考虑肝移植。注意腹水患者的肾功能，移植前肾功能障碍会增加术后死亡率和病情恢复延迟，从而延长ICU内滞留时间和住院时间。推荐：在肝硬化腹水患者应该考虑肝移植(证据级别：1C；推荐：B级)7.0 自发性细菌性腹膜炎：自发性细菌性腹膜炎(SBP)是腹水单个细菌感染的结果，多缺乏多个和连续性感染源。SBP是肝硬化腹水患者的一种常见且严重的并发症，，在住院患者中的发病率为10～30％。首次诊断的死亡率超过90％，不过在住院病人，由于可以早期诊断和适当治疗，死亡率减低到20％左右。7.1 诊断：SBP患者通常是无症状的，不过，部分患者具有发热、轻度腹痛、呕吐或意识模糊等症状。在没有明显诱发因素时患者出现肝性脑病、肾功能受损或者外周白细胞增多时应该考虑该诊断。肝硬化腹水患者入院时应该行诊断性腹腔穿刺术。7.1.1 腹水分析：当腹水中性粒细胞数＞250/mm3(0.25×109/L)，且没有腹腔内和需要外科治疗的脓毒血症即可诊断SBP。以中性粒细胞250/mm3为界的敏感性最高，而以500/m m3则有更高的特异性。在腹水红细胞数＞10000/mm3(以为伴发肿瘤或创伤)的血性腹水患者，应以每250个红细胞一个中性粒细胞校正来避免血性腹水的影响。腹水离心后的涂片行Gram氏染色帮助不大，不必常规使用。7.1.2 腹水培养：“培养阴性的中性粒细胞腹水”患者(PMN＞250/mm3，0.25*109/L)的临床表现和培养阳性者类似，发病率和死亡率均较高，应该采用一致的治疗策略。一些患者为“单微生物的细菌性腹水”，其培养阳性，但是中性粒细胞数正常。这种感染相对比较常见，不过大部分都被机体自身防御机制(如调理素和补体介导的杀菌活力)所清除。对培养阳性者，进一步行中性粒细胞计数，如果正常而且患者无症状，可以暂时不管不过需要重复培养。如果中性粒细胞计数＞250/mm3，则按照SBP处理。推荐：所有肝硬化腹水的住院患者均应行诊断性腹腔穿刺(证据级别：1a；推荐：A级)有腹膜感染的症状和体征的肝硬化腹水患者(包括发生脑病、肾功能损害或外周血白细胞减少，而无明显诱发因素者)均应该行诊断性腹腔穿刺(证据级别：2b；推荐C级)腹水应该在床边立即置入血培养瓶(证据级别：2a；推荐：B)7.2 治疗：7.2.1 抗生素：SBP患者分离出的最常见的微生物是大肠杆菌、革兰氏阳性球菌(主要是链球菌属)和肠球菌，占SBP主要致病原的70％。头孢噻肟是最常使用抗生素，涵盖95％腹水分离的菌群，腹水中浓度很高。5天和10天的疗效相当，剂量2g bid和2g qid的效果一样。其他的头孢菌素(如头孢三嗪和头孢他啶)与阿莫西林克拉维酸对缓解SBP的效果等同于头孢噻肟。在无症状患者，肠鸣音存在，SBP可以使用口服抗生素治疗。根据肾功能口服环丙沙星750mg bid或阿莫西林克拉维酸1000/200mg tid，是合理的。SBP感染的控制多伴随症状和体征的改善。对于症状未改善者应该早期认识到治疗的失败，在抗生素治疗2天以后腹水中性粒细胞数减少低于25％提示治疗失败。此时要考虑继发性腹膜炎可能，多继发于腹腔内脏器的穿孔或炎症，需要在体外药敏或经验基础上进一步评价或调整抗生素治疗方案。腹水中出现多个微生物强烈提示肠道穿孔，需要进一步紧急检查。除了查腹水蛋白、糖、LDH、CEA和ALP水平外，常用的还包括立位腹部X片和CT扫描。7.2.2 SBP时输注白蛋白：SBP时发生肾功能损害约为30％，是死亡的最强的预测因素。最近一项研究发现头孢噻肟联用白蛋白可以提高生存率，使肾功能损害降低到10％。该研究随即受到质疑，因为对照组并未给予同等量的液体如胶体液。进一步的研究显示白蛋白与同等剂量的羟乙基淀粉相比，可以显著改善循环功能，降低内皮系统的功能障碍。对于血肌酐升高的患者，在头6个小时内输入白蛋白1.5g/kg，随后第3天补充1g/kg。7.2.3 SBP的一次性完全腹穿放液：目前没有关于SBP时一次性完全腹穿放液治疗效果的证据。推荐：在肝硬化腹水患者，只要中性粒细胞数＞250/mm3，就应该开始经验性抗生素治疗(证据级别：1b；推荐：A级)第三代头孢菌素如头孢噻肟在SBP中研究最广泛，也被证实有效(证据级别：1a；推荐：A)SBP伴肾功能损害患者，应在最初6小时内补充白蛋白1.5g/kg，随后第3天补充1g/kg(证据级别：2b；推荐：B级)7.3 预防：对于从来没有患过SBP和腹水蛋白浓度低于10g/L者，尚无进行预防治疗的一致意见。在经历过一次SBP发生者，一年的总复发率平均为70％，一年的生存率在30～50％，2年后降到25～30％。因此发作过一次SBP者应该视作为肝移植的候选者。在发生过一次SBP患者，口服诺氟沙星(400mg/d)可以使SBP复发率从68％降到20％，革兰氏阴性杆菌的感染所致的SBP从60％降到3％。在英国的多个中心，均使用每日一次的环丙沙星或诺氟沙星预防SBP的发生。一项研究显示，在长期预防性使用喹诺酮类抗生素导致革兰氏阳性菌感染率升高，占79％，包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，而未预防性治疗者，革兰氏阴性菌感染为主，占67％。推荐：发作过一次SBP者应预防性持续使用诺氟沙星400mg/d或者环丙沙星500mg/d(证据级别：1b；推荐：B级)所有发生过SBP者均应考虑行肝移植(证据级别：1c；推荐：B级)8.0 总结：腹水的形成是肝硬化自然史上的一个重要标志，充分的治疗是必要的，不仅因为可以改善生存质量，而且可以预防SBP等严重的并发症的发生。不过腹水的治疗尚不能显著改善预后，因此，腹水形成应该被视作为肝移植的指征之一，肝移植是肝硬化腹水及其并发症的最终的有效治疗手段。